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Cysteine string protein-α prevents activity-dependent degeneration in GABAergic synapses

Reference: Cysteine string protein-α prevents activity-dependent degeneration in GABAergic synapses, The Journal of Neuroscience 30:7377-91 (2010) Cysteine string protein-α prevents activity-dependent degeneration in GABAergic synapses
Authors: Pablo García-Junco-Clemente , Gloria Cantero ,Leonardo Gómez-Sánchez , Pedro Linares-Clemente, Jose A. Martínez-López , Rafael Luján, Rafael Fernández-Chacón.
Summary: The continuous release of neurotransmitter could be seen to place a persistent burden on presynaptic proteins, one that could compromise nerve terminal function. This supposition and the molecular mechanisms that might protect highly active synapses merit investigation. In hippocampal cultures from knock-out mice lacking the presynaptic cochaperone cysteine string protein-alpha (CSP-alpha), we observe progressive degeneration of highly active synaptotagmin 2 (Syt2)-expressing GABAergic synapses, but surprisingly not of glutamatergic terminals. In CSP-alpha knock-out mice, synaptic degeneration of basket cell terminals occurs in vivo in the presence of normal glutamatergic synapses onto dentate gyrus granule cells. Consistent with this, in hippocampal cultures from these mice, the frequency of miniature IPSCs, caused by spontaneous GABA release, progressively declines, whereas the frequency of miniature excitatory AMPA receptor-mediated currents (mEPSCs), caused by spontaneous release of glutamate, is normal. However, the mEPSC amplitude progressively decreases. Remarkably, long-term block of glutamatergic transmission in cultures lacking CSP-alpha substantially rescues Syt2-expressing GABAergic synapses from neurodegeneration. These findings demonstrate that elevated neural activity increases synapse vulnerability and that CSP-alpha is essential to maintain presynaptic function under a physiologically high-activity regimen.
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Imagen artículo Junio


REFERENCIA DEL GRUPO Y/O INVESTIGADOR
Las sinapsis son los puntos de contacto donde se produce la comunicación neuronal que subyace al correcto funcionamiento del cerebro. Los terminales nerviosos albergan vesículas sinápticas cargadas de neurotransmisores que se liberan tras la llegada de un impulso nervioso. Este fenómeno puede ocurrir miles de veces diariamente en terminales que se encuentran muy alejados del soma neuronal, como es el caso de las motoneuronas. Probablemente, los terminales nerviosos disponen de una maquinaria molecular que les permite mantener la función sináptica con autonomía del soma neuronal. El laboratorio de Rafael Fernández-Chacón está interesado en identificar los componentes de esta maquinaria y en entender su funcionamiento. Un elemento clave es una proteína de las vesículas sinápticas denominada Cysteine String Protein-alpha (CSP-alpha) Esta proteína está emparentada con los chaperones moleculares que participan en la recuperación y plegamiento de proteínas. Curiosamente, ratones modificados genéticamente que carecen de esta proteína presentan un fenotipo neurológico producido por una degeneración temprana de sus terminales nerviosos. En el trabajo publicado en Journal of Neuroscience hemos utilizado neuronas cultivadas de estos ratones que forman sinapsis "in vitro" y mediante técnicas electrofisiológicas hemos estudiado los detalles de la comunicación neuronal. Otra linea de trabajo estudia la dinámica del ciclo vesicular en la union neuromuscular utilizando técnicas de electrofisiología e imagen en ratones transgénicos que expresan marcadores fluorescentes del ciclo vesicular. Rafael Fernández-Chacón es Investigador del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS) Hosp.Univ.Virgen Rocio/CSIC/ Univ. de Sevilla, Profesor del Dpto. de Fisiología Médica y Biofísica en la Facultad de Medicina e Investigador de CIBERNED.


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