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Revista: Bioquímica de la obesidad


Bioquímica de la obesidad

La OMS ha calificado desde hace años a la obesidad como una epidemia a nivel mundial. ¿Qué definimos por obesidad? 

  • Francesc Villarroya

  • Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular, Facultat de Biologia, Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona y Centro de Investigación Biomédica en Red “Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición”

La OMS ha calificado desde hace años a la obesidad como una epidemia a nivel mundial. ¿Qué definimos por obesidad? En general se considera como el aumento del peso corporal debido a un incremento en el tamaño del tejido adiposo del individuo y que se produce a un nivel en que es altamente probable que genere patologías asociadas. Aunque existen formas sosticadas de radioimagen para medir la cantidad de grasa en un individuo, de forma muy general y para estudio poblacionales se suele usar como indicador de obesidad el índice de masa corporal (IMC), denido como el cociente entre el peso corporal en kilogramos dividido por la altura en metros al cuadrado. Se utilizan dos categorías: el “sobrepeso” (IMC aproximadamente entre 25 y 30) y la “obesidad” propiamente dicha (IMC a partir de 30). Este índice es útil a nivel poblacional por su simplicidad pero debe ser tomado con precaución; por ejemplo, un culturista puede tener IMC elevado debido a su hipertroa muscular y evidentemente no es obeso. Otros índices sencillos, como el perímetro abdominal son de creciente uso ya que se trata de aquilatar qué individuos tienen un exceso de tejido de adiposo visceral, el más perjudicial para la salud, en su organismo. A nivel mundial, existe una elevada heterogeneidad en la prevalencia de la obesidad, con niveles superiores al 30% en países como Méjico o Estados Unidos de América, y otros mucho menores, con menos del 10% de prevalencia, tales como Japón o Corea. En España, desgraciadamente, los datos no son alentadores y los estudios más recientes coinciden en reportar que cerca de un 40% de la población española tiene sobrepeso y más del 25% obesidad. Es especialmente preocupante, aunque similar a otros paí- ses, la rapidez de la expansión de la obesidad en España: en 1987 el porcentaje de obesidad era sólo del 7,7 y en 2001 de un 13,6%. Por otra parte, es también motivo de especial preocupación la elevada prevalencia de obesidad infantil en España, que con cerca de un 25% de sobrepeso y un 19% de obesidad, si sitúa como una de las tasas más altas de Europa. 

 

El principal problema real de salud que genera la obesidad es provocar un aumento en la incidencia de patologías complejas, sobre todo la diabetes tipo II, pero también patologías cardiovasculares y distintos tipos de neoplasias. Así, los individuos obesos tienen un aumento de mortalidad de forma global. Actualmente, un 65% de la población mundial vive en países donde el sobrepreso y la obesidad causan más fallecimientos que la desnutrición. Se considera la obesidad el quinto factor de riesgo de muerte en el mundo y se estima que casi tres millones de personas fallecen anualmente por causas atribuibles a la obesidad. Estas mismas estimaciones atribuyen al exceso de peso unas 25.000 muertes al año en España 

 

Las herramientas preventivas y terapéuticas para combatir la obesidad son realmente escasas. Los consejos de mejora en los hábitos de vida (dieta más baja en calorías y más equilibrada, ejercicio físico,..), aunque obvios, tienen un éxito muy moderado. La cirugía bariátrica, aplicable a casos de obesidad extrema, es considerablemente ecaz pero tiene las limitaciones propias de una intervención quirúrgica, y condicionantes importantes para el resto de la vida del paciente. La batería de fármacos disponibles para combatir la obesidad es asimismo muy escasa, de ecacia moderada y efectos secundarios no despreciables. Vista la situación, es obvia la importancia de una activa investigación biomédica al respecto. Sin embargo, cabe también mencionar que la investigación sobre obesidad es uno de los ámbitos donde la ciencia como tal se mueve con mayor interacción (y dicultades) con otros aspectos sociológicos, culturales e incluso morales. Conceptos como que la obesidad es un problema clínico grave y no un problema estético asociado a los patrones de “belleza” en la sociedad occidental del siglo XXI no son evidentes para la forma en que la sociedad en su conjunto aborda el problema. Por otra parte, el rechazo social al individuo obeso, tan paradójico teniendo en cuenta el aumento de la obesidad en nuestra sociedad, hace que a los efectos patogénicos de la obesidad mencionados antes haya que añadir importantes alteraciones psicológicas como depresión y baja autoestima en los pacientes, así como rechazo en ámbitos laborales. Incluso aspectos “morales” se ven implicados en tanto existen sectores que culpabilizan al paciente obeso de su condición por “falta de voluntad”, desidia u otros calicativos estigmatizantes. No obstante, las bases reales del aumento de la obesidad a nivel mundial son mucho más complejas y, puestos a ser provocativos en el contexto de este artículo, son “un problema bioquímico”. Bueno, quizá no sólo bioquímico, pero también bioquímico.

 

El origen de la obesidad en un individuo es esencialmente una cuestión de desequilibrio del metabolismo energético. En ausencia de crecimiento, el peso corporal viene dado por un balance entre la entrada de energía útil al organismo y el gasto de dicha energía. Si este balance neto es positivo (cosa que ha sido poco frecuente en la vida de los homínidos a lo largo de la evolución) el organismo dispone de un sistema de almacenaje de la energía extra: el tejido adiposo blanco, cuyas células están especializadas en almacenar ecientemente energía metabólica en forma de triglicéridos. Cuando este desequilibrio se mantiene, el individuo presenta una hipertroa, o incluso hiperplasia, de su tejido adiposo, es decir, obesidad. Sabemos que ambos factores del binomio entrada de energía/gasto de energía están siendo alterados en nuestras sociedades

 

El primer aspecto parece sencillo: la decisión de incorporar energía metabólica al organismo, es decir, comer, es en principio un acto consciente, voluntario. Dejar de comer o comer menos es algo que podemos “decidir”, y efectivamente todos los protocolos para el tratamiento de la obesidad incluyen el consejo a los pacientes de disminuir la ingesta de calorías. Por tanto, poca investigación parece necesitarse, la solución parece bien simple.... La realidad es mucho menos simple: menos del 5% de los pacientes obesos revierten a una situación estable de pleno normopeso simplemente por ser aconsejados de comer menos. Ello es debido a que el comportamiento alimentario es en realidad enormemente complejo y está bajo el control de la bioquímica cerebral: en los últimos años se ha podido establecer que las sensaciones de “hambre” o “saciedad” que se generan en nuestro cerebro están determinadas por una amplia batería de moléculas de naturaleza peptídica (neuropéptidos) o lipídica (endocannabinoides) que actúan en respuesta a estímulos metabólico-hormonales. El sistema bioquímico de control central del comportamiento energético posee una alta redundancia (existen múltiples moléculas con acción orexigénica mientras que muchas otras son anorexigénicas) y elevada pleiotropía (dichas moléculas raramente influyen sólo en el sistema hambre/saciedad sino que tienen funciones adicionales en relación al sueño, estado de ánimo o la reproducción). Existen múltiples evidencias de que estos sistemas están alterados en pacientes obesos, y de que los umbrales de calorías ingeridas necesarias para generar la sensación de saciedad pueden estar anormalmente alterados. Conceptos emergentes como la “adicción a la comida” en pacientes obesos, con paradigmas neurológicos y moleculares muy similares a los de las adicciones a drogas, son objeto de activa investigación. Además, ocurre que los sistemas que controlan en nuestro cerebro el hambre y la saciedad están estrechamente relacionados con la otra cara de la moneda: el gasto energético. Normalmente, las moléculas que activan el hambre suelen reprimir el gasto energético y viceversa, los factores que provocan saciedad suelen aumentar el gasto de energía del organismo. Ello es coherente con las estrategias de ahorro o de gasto energético que adopta el organismo en distintas situaciones siológicas y nutricionales. En el artículo de E. Rial-Pensado y colaboradores se resume la evidencia de que existe un enzima (el actor bioquímico por excelencia), la quinasa activada por AMP (AMPK), que juega un papel central en este proceso, controlando desde el hipotálamo las señales de origen cerebral para el control del equilibrio energético.

 

En el siguiente artículo de A. Gavaldá-Navarro y colaboradores se aborda un aspecto emergente en la comprensión del control del gasto energético en el organismo y su anormal baja actividad en los individuos obesos: el tejido adiposo marrón o grasa parda. Desde hace tiempo sabemos que el adipocito marrón es una máquina biológica de producción de calor debido a su única capacidad de desacoplamiento entre la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa en sus mitocondrias. Normalmente, la mitocondria oxida sustratos de forma acoplada a la síntesis de ATP en un proceso mediado por el establecimiento del gradiente de protones a ambos lados de la membrana mitocondrial interna y con un control de retro-inhibición basado en la economía de la oxidación de sustratos: sólo activar la cadena respiratoria cuando es necesario producir ATP. Debido a la presencia de la proteína desacoplante UCP1, la membrana mitocondrial interna adquiere permeabilidad a los protones y la mitocondria del adipocito marrón actúa como una máquina de oxidación de sustratos metabólicos para producir calor en lugar de ATP. Desde los años 80 del pasado siglo, a partir de estudios en animales de experimentación, se sospechaba que este proceso podía estar implicado en la propensión a obesidad al reducir la capacidad de gasto energético, pero se consideraba dudosa su relevancia en humanos adultos. Durante los últimos años se ha constatado mediante tomografía por emisión de positrones (PET) que el tejido adiposo marrón es activo en humanos adultos y que está anormalmente inactivo en individuos obesos. Y todo ello se ha podido evidenciar una vez más gracias a la bioquímica, ya que los ensayos PET de detección de actividad de la grasa parda se basan en la actividad metabólica de captación de derivados de glucosa marcados con isótopos emisores de positrones por parte de los adipocitos marrones. 

 

Como se ha comentado, los problemas de salud asociados a la obesidad están relacionados con los procesos derivados de la acumulación de tejido adiposo blanco. De hecho, el tejido adiposo, debido a su capacidad de expansión y a la especialización celular del adipocito, es el único tejido que puede ser funcional conteniendo un elevado porcentaje de lípidos en su interior. Antonio Vidal-Puig y otros investigadores han desarrollado el concepto de lipotoxicidad asociado a los efectos patoló- gicos de la obesidad. La idea sería que, mientras el tejido adiposo blanco puede ir aumentando y expandiéndose, almacenando el exceso de grasa que va acumulando el organismo, los otros tejidos se hallan considerablemente preservados. Es cuando el tejido adiposo llega a su umbral máximo de expandibilidad cuando parte de los lípidos acaban en otros tejidos como el hígado, páncreas, músculo o corazón, y aparece la lipotoxicidad. Este concepto se ha revelado especialmente complejo dada la diversidad de las moléculas lipídicas implicadas y su diferente capacidad de interferencia con las funciones celulares. Investigaciones recientes empleando la lipidómica están siendo especialmente informativos al respecto, tal y como S. Rodríguez Cuenca y A.Vidal Puig exponen en su artículo.

 

Otro aspecto esencial de las consecuencias patológicas del incremento anómalo de tejido adiposo en los pacientes obesos concierne la alteración en las funciones endocrinas de este tejido. Desde hace años sabemos que, además de ser el lugar de almacenaje de energía metabólica en forma de triglicéridos, el tejido adiposo blanco es un activo emisor de señales moleculares que in¨uyen en todo el organismo: las denominadas adipoquinas. La hipertroa e incluso hiperplasia del tejido adiposo altera de forma radical su secreción de adipoquinas y por tanto ejerce importantes efectos a distancia en tejidos y órganos, potenciándose los efectos sistémicos deletéreos de la obesidad. Especialmente relevante es el incremento de señales pro-inflamatorias que actúan a nivel local y a distancia, promoviendo, entre otros efectos, resistencia a la insulina y propensión a la diabetes tipo II. En su artículo, Silvia Ezquerro y coautores exponen los mecanismos subyacentes al desarrollo de un tejido adiposo in¨amado, brótico y disfuncional, que favorece la acumulación de grasa ectópica, resistencia a la insulina e in¨amación sistémica en el contexto de la obesidad. 

 

Como se puede apreciar en los siguientes artículos, se ha avanzado mucho en el conocimiento de distintos aspectos siológicos y moleculares asociados a la obesidad. Cabe esperar que ello contribuya a identicar dianas farmacológicas o nutricionales especícas para combatir la obesidad, o, en cualquier caso, paliar los efectos deletéreos que el exceso de tejido adiposo provoca en los pacientes. También es cierto que tenemos aún un largo camino por recorrer para comprender de forma completa los procesos moleculares subyacentes a la siopatología de la obesidad. La investigación en obesidad es multidisciplinar y requiere el esfuerzo de clínicos, epidemiólogos y investigadores de muchas otras disciplinas. Los bioquímicos, aportando nuestros conocimientos, estaremos sin duda al servicio del avance de esta investigación con el objetivo de mejorar el grave problema de salud que es la obesidad.

 

PARA LEER MÁS

World Health Organization. Health topics: obesity.

http://www.who.int/topics/obesity/en

Goday A, Casanueva F. “Epidemiología de la obesidad”. En Sobrepeso y Obesidad. Capitulo 3, 1-14.Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad SEEDO, 2015.


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