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La inestabilidad genómica y los R loops

El estudio aporta una nueva visión sobre el origen de la inestabilidad genética y abre nuevas líneas para entender el papel de la cromatina en la estabilidad de los RNAs.


Los R loops (bucles R), formados por híbridos de DNA-RNA y la hebra sencilla de DNA desplazada, se forman esporádicamente en muchas zonas de los genomas y en algunos casos han adquirido funciones fisiológicas, pero son también una fuente de estrés replicativo e inestabilidad genética. Por ello, las células disponen de diferentes mecanismos para evitar que se acumulen R loops. Para entender en qué se diferencian los R loops benignos de los malignos, el grupo liderado por A. Aguilera (CABIMER-Sevilla), ha cribado dos colecciones de mutantes de Saccharomyces de las histonas H3 y H4 y ha identificado mutantes que acumulan altas tasas de R loops sin producir inestabilidad. Solo cuando las células expresan la desaminasa de citidina humana AID, que ataca la cadena sencilla de DNA de los R loops, se produce inestabilidad. Curiosamente, el tamaño de los R loops en estos mutantes de histonas es similar al de los mutantes del complejo THO y del gen homólogo de la senataxina humana, Sen1, ambos con una fuerte inestabilidad genética asociada a R loops. Sin embargo, a diferencia de estos, en los mutantes de histonas no hay hiper-fosforilación de la serina 10 de H3, una característica observada previamente por este grupo en los mutantes de THO y senataxina. En cambio, las mutaciones de las histonas H3 y H4 identificadas suprimen la inestabilidad de los mutantes de THO y Sen1. Los autores concluyen que los R loops por sí solos no son malignos, sino que requieren un segundo paso, que incluye la fosforilación de la Ser10 histona H3. El estudio aporta una nueva visión sobre el origen de la inestabilidad genética y abre nuevas líneas de investigación para entender el papel de la cromatina en la estabilidad de los RNAs.

 

García Pichardo D, Cañas JC, García Rubio ML, Gómez González B, Rondón AG, Aguilera A. 2017. Histone Mutants Separate R Loop Formation from Genome Instability Induction. Mol Cell. 66:597-609.


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