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La Histona MacroH2A.1 modula el metabolismo mitocondrial

MacroH2A1.1 regularía el metabolismo mitocondrial controlando los niveles de nicotinamida a través de la actividad de PARP-1.


Las proteínas macroH2A son histonas variantes que pueden modificar la cromatina al sustituir la histona H2A en el nucleosoma. Además del módulo histona poseen un macrodominio globular que une cadenas de ADP-ribosa libres o unidas a proteínas modificadas. Estas cadenas son sintetizadas por polimerasas de ADP-ribosa (PARPs) a partir de NAD. Este trabajo publicado en Nature Structural Biology, en el que colaboran varios centros españoles, demuestra inicialmente que la variante macroH2A1.1 de ratón se expresa mayoritariamente en músculo esquelético y que en células miogénicas de la línea C2C12 la expresión de la proteína y su asociación a la cromatina aumenta con la diferenciación celular a miotubos. La inhibición de la expresión de macroH2A1.1 en células C2C12 no resulta en defectos en la diferenciación ni en alteraciones significativas en el transcriptoma, pero sí en una menor tasa metabólica de los miotubos diferenciados resultado de una menor actividad mitocondrial. Seguidamente los autores describen que macroH2A1.1 se une e inhibe la actividad de PARP-1 auto ADP-ribosilada y que para ello la histona necesita la integridad del bolsillo de unión a ADP-ribosa. Dado que la inhibición de PARP-1 suprime los defectos mitocondriales de las cé- lulas sin macroH2A1.1, ello permite diseñar un esquema en que la alta actividad mitocondrial en miotubos requeriría de bajos niveles basales de PARP-1, siendo esta enzima modulada negativamente por macroH2A1.1. Las causas de ello estarían en que PARP-1 es un alto consumidor de NAD, y por tanto de su precursor nicotinamida, de manera que una proteína nuclear como macroH2A1.1 regularía el metabolismo mitocondrial controlando los niveles de nicotinamida (molécula permeable a través de la envuelta mitocondrial) a través de la actividad de PARP-1. El reto siguiente será averiguar si este esquema es extrapolable a organismos in vivo

 

Marjanovi? MP, Hurtado-Bagès S, Lassi M, Valero V, Malinverni R, Delage H, Navarro M, Corujo D, Guberovic I, Douet J, Gama-Perez P, Garcia-Roves PM, Ahel I, Ladurner AG, Yanes O, Bouvet P, Suelves M, Teperino R, Pospisilik JA, Buschbeck M. 2017. MacroH2A1.1 regulates mitochondrial respiration by limiting nuclear NAD+ consumption. Nat Struct Mol Biol. 24:902-10.


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