Epigenética del cáncer: los defectos de programación del genoma

Article published in january 2011

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2011.01.2


Manel Esteller
Premio Deichmann 2010 y Premio Pfizer a la Investigación Biomédica 2010

Programa de Epigenética y Biología del Cáncer (PEBC). Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL)
08908 L´Hospitalet, Barcelona
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The complete DNA sequence of our genome was described as the "Book of Life". However, it seems that the provided book was lacking its orthography and grammar: it was a large telegram without any accent or annotations. To make sense of these words is in part a job that Epigenetics is taking care of by adding methyl-groups in our DNA and acetyl-groups in our histones.

 

Hasta fechas muy cercanas la cuestión de la herencia biológica se ha respondido a través del lenguaje de la secuencia de nucleótidos del ADN. Esta visión situaba al ADN como único material hereditario que determina los rasgos que diferencian un organismo de otro y que se transmite de generación en generación. El ADN utiliza un lenguaje basado en la existencia de cuatro letras, que se combinan a su vez en palabras de tres letras para dar lugar a las proteínas, las moléculas que dotan de estructura y funciones específicas a los organismos. A lo largo de los últimos años se ha evidenciado que esta visión era incompleta. Así, por ejemplo, aunque todas y cada una de las células de un organismo poseen la misma información almacenada en su ADN, resulta evidente que una célula de la piel es muy distinta a una neurona o a un glóbulo blanco sanguíneo. ¿Qué diferencia entonces una célula sanguínea de una neurona, si no es su ADN?


La respuesta nos la da la Epigenética, una disciplina que se dedica a estudiar los cambios heredables que no dependen de la secuencia de bases del ADN. El ADN, que en cada una de las células humanas forma una especie de fibra de alrededor de unos dos metros de longitud, se encuentra empaquetado exquisitamente a fin de ser confinado en el interior de un núcleo de diámetro un millón de veces más pequeño. La forma en la que el ADN es empaquetado determina en realidad la forma en que este ADN funcionará. El envoltorio, por así decir, que forma el ADN dentro del núcleo recibe el nombre de cromatina, y los mecanismos y modificaciones que sufre el ADN y su envoltorio serían las modificaciones epigenéticas, que en último término deciden qué funciones están activadas y cuáles están inactivadas en cada tipo de célula. Cuestiones como la reprogramación en el trasplante de núcleos celulares y clonación de organismos, numerosas alteraciones en cáncer y en otros síndromes, no se pueden entender sin considerar los factores epigenéticos.


Así pues podemos definir, de una forma más o menos sencilla, la epigenética como el estudio de la regulación heredable de la actividad de los genes que no viene determinada por la secuencia genética. Nuestros genes son la combinación de cuatro bases o piezas denominadas A, C, G y T, que cuando sufren alteraciones originan mutaciones. Hoy sabemos que la expresión de los genes se controla de muchas más formas: por ejemplo añadiendo un grupo químico llamado metilo a la cadena de ADN, o bien añadiendo otro grupo químico llamado acetilo a las proteínas histonas, las "llaves" de nuestro genoma. Los genes son fragmentos de ADN que se expresan originando ARN, que luego producirá una proteína: casi todo lo que podemos tocar en nuestro cuerpo son proteínas; la melanina de nuestra piel, la hemoglobina de nuestra sangre, etc. Debe existir un control riguroso de la expresión de los genes: no queremos que una célula de la retina exprese una proteína de una célula del hueso. El envoltorio que permite a los genes "abrirse" (expresarse) o "cerrarse" (silenciarse) es epigenético. Podemos cerrar la expresión de un gen de forma ligera, simplemente ajustando la puerta -sería lo que haría un cambio en las histonas- ; o bien podemos reprimir su expresión de forma más firme, cerrando la puerta con una vuelta de llave -sería la metilación del ADN-.


Una epigenética balanceada, dentro de la variación fisiológica y poblacional, es esencial para el ser humano: evita la expresión de secuencias de ADN parasitarias adquiridas a lo largo de millones de años de evolución, permite la expresión correcta del cromosoma X en mujeres, mantiene a nuestro genoma estable evitando que se rompa, ayuda en la expresión específica de cada tejido y realiza muchas otras tareas ingratas y poco reconocidas. Es en el campo de la oncología donde se ha avanzado más en el conocimiento epigenético de las enfermedades. El cáncer aparece por una combinación casi maliciosa de alteraciones genéticas y epigenéticas. Por ejemplo, sabemos que en los tumores humanos genes protectores del cáncer (llamados genes supresores de tumores) dejan de ejercer esta acción beneficiosa porque la metilación bloquea, como si fuera una señal de stop de tráfico, su expresión. Si pensamos en nuevas terapias del cáncer, es importante reconocer que todos los tumores humanos tienen un componente epigenético. En oncología, la punta de lanza de nuevos tratamientos suelen ser las enfermedades malignas de la sangre. Este es el caso también de los fármacos epigenéticos: los dos primeros agentes que reparan nuestra maltrecha metilación del ADN han sido aprobados para el tratamiento de ciertas leucemias y pre-leucemias, mientras dos fármacos que regeneran nuestras histonas han sido aprobados para su uso en linfomas, un tumor de los ganglios linfáticos. 
 

 

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Figura. Linfoma murino (en rojo, panel izquierdo) con crecimiento inhibido (panel derecho) al usar un agente desmetilante del ADN.

 

REFERENCIAS:

 

1. Portela A, Esteller M. Epigenetic modifications and human disease. Nat Biotechnol. 2010 Oct;28(10):1057-68.
2. Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M. Epigenetic mechanisms in neurological diseases: genes, syndromes, and therapies. Lancet Neurol. 2009 Nov;8(11):1056-72.
3. Esteller M. Epigenetics in cancer. N Engl J Med. 2008 Mar 13;358(11):1148-59.
4. Esteller M. Cancer epigenomics: DNA methylomes and histone-modification maps. Nat Rev Genet. 2007 Apr;8(4):286-98.


Enlaces:

 

 

1. http://www.pebc.cat/
2. http://www.dailymotion.com/video/xamswn_epigenetica-farmacos-del-futuro-dr_school
3. http://www.youtube.com/watch?v=V1lwe0JUMwk&hl=es
4. http://www.epigenome-noe.net/

 

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Entrevista

Manel Esteller
Programa de Epigenética y Biología del Cáncer (PEBC). Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL)
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P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- De niño ya tuve un interés por las ciencias naturales, por estudiar y saber cómo eran y funcionaban los "bichitos". Además deseaba que ese conocimiento fuera útil para ayudar a los demás, quizás una visión idealista del problema. La visión del médico con su bata blanca y mirando al microscopio era una imagen poderosa. Un buen profesor de química en el instituto me hizo ir en el camino correcto. Luego hice Medicina, no para ser médico si no para entender las enfermedades. Las figuras que conocía eran los "clásicos", Santiago Ramón y Cajal y Severo Ochoa.

 

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- En la carrera de Medicina disfruté de la Bioquímica y la Fisiología de la Unversidad de Barcelona al haber excelentes profesores que luego por las tardes me permitían "trastear" por los laboratorios cuando las asignaturas más clínicas acechaban. Hice la tesis doctoral en un laboratorio de biología molecular del Hospital Valle de Hebrón, otra vez empeñado en mezclar conocimiento y aplicabilidad. Una estancia en la St. Andrews University de Escocia, sumado a los límites de la genética decimonónica, me decidieron a ir a la Johns Hopkins University and Oncology Center para estudiar la naciente displicina de la moderna Epigenética. Cinco años más tarde, después de haber establecido la inactivación epigenética de los genes supresores de tumores como una propiedad fundamental de la célula tumoral, acepté la oferta de Mariano Barbacid para dirigir mi grupo en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). En Madrid pasé siete años excitantes donde extendimos nuestro resultados desde la metilación del ADN a la modificación de las histonas, desde el cáncer a patologías monogénicas como el Síndrome de Rett. Nuestro descubrimiento sobre la epigénetica distinta de los gemelos dio la vuelta al mundo. Era hora de volver a casa. Acepté hace dos años la Dirección del Programa de Epigenética y Biología del Cancer (PEBC) del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) en Barcelona. Esta decisión me ha permitido ampliar nuestros intereses, habiéndonos adentrado en el genoma oscuro (ARN no codificante) y en el desarrollo de nuevos fármacos epigenéticos.

 

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las  características que definen a un buen ivestigador? 

R.- Curiosidad y persistencia. Fui un niño curioso y en el fondo aún me sigo sintiendo de esa forma. Existen tantas preguntas por contestar, tanto por conocer y la sociedad nos reclama soluciones para muchos de sus problemas. Además hemos de ser firmes y probar una vez y otra los experimentos sin desfallecer, pero siendo conscientes de que a veces es bueno cambiar de dirección. Supongo que por ello me gusta la epigenética: es dinámica y flexible.

  

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué  consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- Epigenética es una palabra rara que significaría aquello que está más allá o por encima de la genética. Tiene muchas definiciones, lo que indica que no sabemos verdaderamente lo que es. Es el estudio de las modificaciones químicas de nuestro genoma y de las proteínas que lo regulan lo que determina su actividad más allá de la secuencia de nucleótidos y se transmite en cada división celular. La genética es el alfabeto, la epigenética su gramática y ortografía. Todas las enfermedades humanas presentan un componente de alteración epigenética. El caso más estudiado es el cáncer, donde las alteraciones de la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas han generado biomarcadores de pronóstico y quimiosensibilidad y fármacos epigenéticos contra ciertas formas de leucemias y linfomas. 

 

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R.- En los últimos 50 años ha habido tantos avances que es difícil elegir. El mundo ha cambiado por completo. Para mi abuela ir al pueblo vecino era una aventura, ahora podemos viajar al último confín del planeta y comunicarnos en tiempo real con esas personas. En 1945, el 90% de los pacientes con cáncer morían al primer año y ahora sobreviven más allá de los cinco años el 60%. No sabíamos dónde estaba la información genética y ahora tenemos genomas completos individualizados. Mucho para escoger. Si me dieran a elegir, y quizás por una cuestión romántica, la llegada del hombre a la luna me sigue pareciendo una epopeya espectacular. 

 

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R.- Se necesita un apoyo continuado y decidido de la investigación y la innovación que no puede depender de los vaivenes políticos. Los pueblos que no invierten en conocimiento y educación están condenados a sufrir.

Perfil biográfico

Manel Esteller
Programa de Epigenética y Biología del Cáncer (PEBC). Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL)
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Manel Esteller (Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 1968) se graduó en Medicina por la Universidad de Barcelona en 1992, donde obtuvo también su Doctorado especializado en Genética Molecular del Carcinoma del Endometrio, en 1996. Ha sido Investigador Invitado en la Escuela de Ciencias Biológicas y Médicas de la Universidad de St. Andrews, (Escocia, Reino Unido) e Investigador Posdoctoral e Investigador Asociado en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins (Baltimore, EEUU), entre 1997 y 2001. Desde octubre del 2001 a septiembre del 2008, Manel Esteller ha liderado el Laboratorio de Epigenética del Cáncer del CNIO. Durante este tiempo se ha dedicado a la investigación de las alteraciones de la metilación del ADN, las modificaciones de las histonas y la cromatina y su contribución al cáncer en humanos. Desde octubre del 2008, el Dr. Esteller es el Director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer (PEBC) del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge (IDIBELL) en Barcelona, Profesor de Investigación ICREA y Profesor de Genética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona.

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