Angiogenesis. metabolism and disease

Article published on October 2017

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2017.10.2

Miguel Ángel Medina Torres

Departamento de Biología Molecular y Bioquímica, Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga e IBIMA, 29071 Málaga. CIBER de Enfermedades Raras, Unidad CB06/07/0046

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A deregulated angiogenesis and metabolic reprogramming are two hallmarks of cancer and are associated with many other pathologies. Therefore, the therapeutic modulation of angiogenesis and metabolism opens new avenues for the treatment of many prevalent and rare diseases.

 

Angiogénesis fisiológica y patológica
La angiogénesis es el proceso por el cual se desarrollan nuevos vasos sanguíneos a partir de un lecho vascular preexistente. Los vasos sanguíneos constituyen el primer órgano del embrión y forman la red más grande de nuestro cuerpo. Después del nacimiento siguen contribuyendo al crecimiento de los órganos, pero durante la edad adulta la mayoría de los vasos sanguíneos permanecen quiescentes. Las excepciones fisiológicas en las que se producen angiogénesis bajo una estrecha regulación son la cicatrización de heridas, el restablecimiento del flujo sanguíneo tras una lesión o daño y durante determinadas fases del ciclo reproductor femenino y el embarazo (1). El control global del proceso se consigue mediante un delicado equilibrio entre moléculas reguladoras positivas y negativas. Un desequilibrio entre dichas señales puede conducir a una situación en que se produzca un crecimiento inadecuado de los vasos sanguíneos, desempeñando un papel esencial en múltiples procesos patológicos entre los que se cuentan el crecimiento tumoral, la metástasis, la retinopatía diabética, la degeneración macular húmeda, la psoriasis y la artritis reumatoide. Por contra, otras condiciones patológicas están asociadas a una deficiente irrigación; es el caso de las isquemias.
Estrechamente relacionada con la angiogénesis, pero mucho menos estudiada, está la linfangiogénesis, formación de nuevos vasos linfáticos a partir de otros pre-existentes (2). El adecuado conocimiento de las distintas fases del proceso (linf)angiogénico y sus características puede facilitar el diseño de estrategias terapéuticas selectivas para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades dependientes de (linf)angiogénesis (3).

El renacido interés por el estudio del metabolismo en el microambiente tumoral
El metabolismo es el conjunto de reacciones bioquímicas y procesos fisicoquímicos que ocurren en todos los seres vivos, incluyendo los procesos fundamentales de intercambio de materia (transporte), energía (bioenergética) e información ("bioseñalización") que les permite mantenerse apartados del estado de equilibrio termodinámico propio de la materia inerte. Por tanto, una adecuada comprensión del metabolismo debiera ser nuclear en biología. Sin embargo, durante 35 años se impuso el enfoque "genocéntrico"
de forma tan abrumadora que los estudios metabólicos fueron minusvalorados por "anticuados", de manera acentuada en el área de la oncología básica. Sin embargo, actualmente el metabolismo vuelve a estar "de moda" en Oncología básica y aplicada (4). De hecho, la reprogramación del metabolismo ha emergido como una de las nuevas "señales distintivas" del cáncer en 2011 (5).
Como las células tumorales crecen en un contexto biológico concreto que suele denominarse "microambiente tumoral", es esencial dedicar una renovada atención a las relaciones metabólicas de las células tumorales con las células "acompañantes" (tales como las células inflamatorias y las células endoteliales) en su microambiente tumoral y con los órganos y tejidos del hospedador (4,6).

Modulación terapéutica de la angiogénesis y el metabolismo
La angiogénesis podría ser un principio unificador en el descubrimiento de fármacos, permitiendo conexiones entre fenómenos no relacionados entre sí y favoreciendo que las terapias diseñadas para una enfermedad puedan ser empleadas para el tratamiento de otras (7). El control genético/farmacológico del "interruptor angiogénico" abre nuevas vías terapéuticas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis (Figura 1). Así, una "angiogénesis terapéutica" (la estimulación local, controlada y transitoria de la angiogénesis) favorecería la recuperación de isquemias y otras patologías asociadas a una insuficiente irrigación. Por su parte, la inhibición de la angiogénesis persistente patológica permitiría el tratamiento de enfermedades dependientes de angiogénesis.
La vieja propuesta de Otto Warburg de luchar contra el cáncer "cercándolo" y cortándole el suministro y la reinterpretación de esta estrategia del "cerco al cáncer" por el Dr. Judah Folkman, junto con la descripción de la angiogénesis y de la reprogramación metabólica como “señas de identidad del cáncer” han abierto nuevas vías de intervención farmacológica en el tratamiento del cáncer (3,8). Un número creciente de terapias antiangiogénicas son ya una realidad en la clínica -con sus limitaciones- para el tratamiento de los tipos de tumores más prevalentes (3). Respecto al metabolismo como diana de intervención, la compañía Agios tiene muy avanzados estudios clínicos prometedores relacionados con un fármaco diseñado para inhibir la enzima mutante isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) en pacientes de leucemia mieloide aguda con IDH2 mutada (9).
Aunque el estudio de la angiogénesis en estas patologías va un paso por detrás de su estudio en el cáncer, los tratamientos antiangiogénicos están abriendo nuevas perspectivas terapéuticas en las enfermedades dependientes de angiogénesis no neoplásicas (1). Así, fármacos diseñados para el tratamiento del cáncer de colon se emplean en la actualidad como terapia preferencial de la degeneración macular húmeda (10). Nuestro grupo publicó en la revista más relevante en el campo de la Dermatología que el dimetilfumarato, utilizado para el tratamiento de la psoriasis, presenta actividad antiangiogénica (11). También identificamos 180 enfermedades raras relacionadas con la angiogénesis (27 de las cuales, estrictamente angiogénicas) (12). Resultaría conveniente explorar el potencial de las terapias antiangiogénicas frente a estas enfermedades raras.

 

Figure

Figura. El "interruptor angiogénico". Su control genético o farmacológico "encendiéndolo" o "apagándolo" abre nuevas opciones de intervención terapéutica en gran diversidad de condiciones patológicas.

 

References:

1. Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and medicine. Nature 438: 932-6, 2005.
2. Schulte-Merker S, Sabine A, Petrova TV. Lymphatic vascular morphogenesis in development, physiology, and disease. J Cell Biol 193: 607-18, 2011.
3. Quesada AR, Medina MA, Muñoz-Chápuli R, Ponce ALG. Do not say ever never more: the ins and outs of antiangiogenic therapies. CurrPharmDesign 16: 3932-57, 2010.
4. Medina MA.Targeting the metabolism of cancer cells- A foreword. CurrPharmDesign20: 2555-2556, 2014.
5. Hanahan D, Weinberg R. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144: 646-74, 2011.
6. Ghesquère B, Wong BW, Kuchnio A, Carmeliet P. Metabolism of stromal and immune cells in health and disease. Nature 511: 167-76, 2014.
7. Folkman J. Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery? NatRevDrugDiscov 6: 273-86, 2007.
8. Vander Heiden MG. Targeting cancer metabolism: a therapeutic window opens.Nat Rev Drug Discov10:671-84, 2011.
9. Dang L, Su SM. Isocitrate dehydrogenase mutation and (R)-2-hydroxyglutarate: From basic discovery to therapeutics development. Annu Rev Biochem 86: 305-331, 2017.
10. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor and age-related macular degeneration:from basic science to therapy. NatMed 16:xix-xxiii, 2010.
11. García-Caballero M, Marí-Beffa M, Medina MA, Quesada AR. Dimethylfumarate inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. A possible role for its antipsoriatic effect? J InvestDermatol 131: 1347-1355, 2011.
12. Rodríguez-Caso L, Reyes-Palomares A, Sánchez-Jiménez F, Quesada AR, Medina MA. What is known on angiogenesis-related rare diseases? A systematic review of literature. J Cell Mol Med 16: 2872-2893, 2012.

 

 

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Interview

Miguel Ángel Medina Torres
Departamento de Biología Molecular y Bioquímica, Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga e IBIMA, 29071 Málaga. CIBER de Enfermedades Raras, Unidad CB06/07/0046

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P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- Mi vocación surgió muy precozmente. Desde muy pequeñito me atrajeron las lecturas científicas. El primer libro que leí fue De la Tierra a la Luna de Julio Verne y me recuerdo con pocos añitos leyendo Nuestro amigo el átomo y Maravillas de la selva en libros Disney. Años después, empecé a comprar mensualmente Investigación y Ciencia desde su aparición en los kioscos en octubre de 1976. Con 8 años cuando me preguntaban: “Niño. ¿qué quieres ser de mayor?”, yo ya respondía “Biólogo”. Pertenezco a una generación de niños que fueron influidos por ese gigante de la divulgación que fue Félix Rodríguez de la Fuente, con aquellos programas en los que relataba con pasión y con su voz tan personal lo que mostraban las imágenes de la vida de los animales en su entorno natural. "Fauna", "Planeta Azul", "Vuestro amigo Félix" y años después su mítico "El hombre y la Tierra". Adquirí fascículo a fascículo semanal durante más de tres años su obra escrita "Fauna". Me alegra y enorgullece haber podido contribuir muchos años después a hacer realidad un número monográfico de la revista Encuentros en la Biología en conmemoración del 30 aniversario de su fallecimiento, en el que contamos con las colaboraciones de su hija Odile y de Miguel Delibes de Castro. Sin embargo, a pesar de la influencia de Félix, sus programas y sus obras, no me decanté por la biología "de bota" sino por la "de bata"; de nuevo, de forma bastante precoz. Con 12 años invertí 900 de las 1000 pesetas de mi beca de 7º de EGB para comprar mi primer libro de bioquímica: el "Manual de Bioquímica" del profesor de P. Karlson, un sobrio "ladrillo" de letra pequeña, fórmulas y esquemas e ilustraciones en blanco y negro que leí en mis idas y venidas de la playa en el verano de 1975, antes de cumplir 13 años. Posteriormente, invertí 1900 de las 2500 pesetas de mi beca de 1º de BUP para comprar un ejemplar de la entonces "revolucionaria" primera edición de la "Bioquímica" de Stryer en 1977 (a los pocos meses de su publicación), que leí íntegra en poco tiempo. Años después, durante el verano anterior a mi segundo curso de licenciatura preparé en una biblioteca pública mi resumen escrito a mano de los contenidos de la segunda edición de la "Bioquímica" del auténtico Albert Lehninger. Finalmente, el mismo día en que mi profesor de la asignatura"Bioquímica" de segundo curso de Biología -el querido, tristemente desaparecido de forma muy prematura y muy recordado Jesús Sánchez Olavarría- ponía en mis manos la papeleta con mi "Matrícula de Honor" le pregunté por la posibilidad de integrarme al laboratorio, él me presentó a Ignacio Núñez de Castro y de esa forma me convertí en el primer "alumno interno" del recientemente constituido Departamento de Bioquímica bajo la supervisión de la entonces joven profesora Francisca Sánchez Jiménez.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- La ciencia es una actividad intelectual movida por los motores de la creatividad (lo que la relaciona con las artes) y de la curiosidad (lo que la relaciona con la indagación filosófica y con las exploraciones). En muchos casos es también una actividad ligada a y dependiente de los progresos de la técnica. Por tanto, creatividad, curiosidad y buena predisposición para aprender métodos y técnicas son tres de las características esperables de un "ideal buen investigador". A ellas podrían sumarse otras. Dado que la actividad científica es de largo recorrido y muchas veces dura, hace falta altas dosis de perseverancia, capacidad de trabajo y entusiasmo. Dado el carácter de exploración que reviste tanta actividad científica, resulta positivo mantener un espíritu aventurero. Como la ciencia lo cuestiona todo y no reconoce sino "verdades provisionales", es fundamental tener capacidad crítica (empezando por la autocrítica).La capacidad de observación y, sobre todo, la capacidad de ver los problemas desde puntos de vista distintos a los habituales pueden ser claramente ventajosos. La habilidad y la eficiencia pueden ser muy útiles complementos en el trabajo de laboratorio. Como el trabajo científico contemporáneo es mayoritariamente una labor de equipo, capacidades de trabajar en equipo, la empatía, la generosidad y el respeto por los compañeros y colegas son también muy importantes. Para ciertos perfiles de investigadores, la capacidad de liderazgo, las habilidades comunicativas y sociales pueden ser de gran ayuda. Y, como en cualquier actividad profesional, la honestidad es fundamental, máxime en una actividad como ésta en la que presiones de todo tipo exponen al investigador a la tentación del fraude, lacra terrible que hay que mantener a raya.
Sin embargo, los "buenos investigadores" no ideales sino reales no suelen presentar todas estas características, o no todas con la misma intensidad. Hay buenos investigadores muy creativos y otros que no lo son tanto; hay buenos investigadores "manitas" en el laboratorio y los hay más "patosos"; hay buenos investigadores pulcros y ordenados en el puesto de trabajo y los hay caóticos. Y, desde luego, ser "buen investigador" no siempre va ligado a ser "buena persona". La ciencia es un campo de actividad profesional en el que no siempre brilla la modestia, pues abundan los narcisistas, los engreídos y los prepotentes. ¿Quién no conoce ejemplos con nombres y apellidos de científicos con buena (incluso, destacada) producción científica pero que son literalmente malas personas, que tratan de forma tiránica a los componentes de su equipo y despectivamente a cuantos colegas suyos considera por debajo de su "nivel", al tiempo que medran a la sombra de aquellos de los que puedan sacar algún provecho?

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- En primer lugar, que evaluasen el grado en que cumplen las características del "buen investigador ideal" y que se aplicasen a mejorar aquellas en que estuviesen más deficientes. En segundo lugar, que nada ni nadie les robase el entusiasmo. En tercer lugar, que no minusvalorasen su potencial, ni dejaran caer su autoestima si no pertenecen al "club de los elegidos" con medias de cerca de 4 sobre 4 en sus expedientes académicos. En cuarto lugar, que nunca olviden que la ciencia no conoce de fronteras y que lo que no puedas hacer aquí tal vez pueda hacerse realidad allí. Y en quinto lugar, les repetiría las palabras que una becaria/contratada predoctoral (precisamente una de esas personas con un expediente académico cercano al 4 sobre 4, en la actualidad postdoctoral en el Karolinska de Estocolmo) dirigió hace un par de años a mis alumnos del Grado en Bioquímica al terminar una charla acerca de "cómo acceder a la condición de becario/contratado predoctoral y qué vida científica lleva". "Nada de cuanto hagáis -les dijo- y consigáis merecerá realmente la pena si lo hacéis a costa de ser malos compañeros, de ir pisando y poniendo zancadillas a quienes veis como competidores en vez de como los compañeros que son".

P.- ¿Cuál ha sido el principal avance del siglo XX?

R.- Esta pregunta no la puedo contestar de forma taxativa porque a mi entender tiene poco sentido pretender establecer un listado a modo de "Los 40 principales de la ciencia", aunque es algo muy frecuente en la mitomanía que rodea tantas veces a la actividad científica. Cómo contestar de forma no frívola a las preguntas: ¿Cuál ha sido la mejor novela del siglo XX? ¿Cuál ha sido la mejor composición musical del siglo XX? ¿Cuál ha sido la principal obra artística del siglo XX?
Sin duda, el siglo XX ha conocido sobresalientes, incluso espectaculares, avances científicos. Pero, ¿cómo decidir si ha sido más importante la teoría de la relatividad especial o la general? ¿Si la relatividad o la mecánica cuántica? ¿Si la mecánica cuántica o la descripción de la estructura del DNA? ¿Si la descripción de la estructura del DNA o el descubrimiento del código genético? ¿Acaso no fue un avance trascendente la obra de Prigogine con la termodinámica no lineal, que "redescubría" para la ciencia el factor "tiempo"? ¿Acaso no fueron grandes descubrimientos científicos el descubrimiento por simple pero rigurosa observación del significado de la "danza de las abejas" por Karl von Frisch, la introducción de la noción de "impronta" por Konrad Lorenz, el elegante estudio de la cinética enzimática llevado a cabo por Michaelis y Menten a principios del siglo, el riguroso estudio de la transmisión del impulso nervioso en el axón gigante del calamar y su modelado matemático por Hodgkin y Huxley o la primera descripción de la geometría fractal de la naturaleza por Benoit Mandelbrot? ¿No fueron grandes avances científicos la noción de "biosfera" introducida por Vernadski, el modelo de predador y presa de Lotka y Volterra, el trabajo pionero de Paul Ehrlich en el campo de la inmunología, la caracterización de los ciclos de la urea y del citrato por Hans Krebs, el impacto que para la paleontología supuso el hallazgo y caracterización de los fósiles de Burgess Shale, la obtención de anticuerpos monoclonales por César Milstein o el descubrimiento de los oncogenes y genes supresores de tumores?
Si nos centramos en su impacto en la vida diaria, ¿qué fue más importante, el descubrimiento de la penicilina por serendipia o la erradicación de la viruela, la introducción de una incertidumbre cuántica con el principio de indeterminación de Heisenberg o la incertidumbre en la escala macroscópica que introduce el caos determinista, la revolución científico-tecnológica del DNA recombinado o la revolución de las TIC (tecnologías de la información y la comunicación)? ¿Qué ha mejorado más nuestras vidas, los avances en diagnóstico biomédico, los progresos de la biotecnología animal y vegetal, los nuevos fármacos o terapias, las revolucionarias propiedades de los "nuevos materiales" o los progresos científicos que hicieron posible la aparición de Internet o del móvil (o el smartphone ya en pleno siglo XXI)?
Todos los mencionados y muchos más que quedan sin mencionar fueron grandes avances científicos del siglo XX. Huelga colgar la etiqueta de "principal" a sólo uno de ellos.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R.- ¿Lo está?¿Qué carrera se ofrece a un investigador que ha dedicado años a su formación científica? La triste realidad es que no hay ninguna carrera científica a largo plazo seriamente articulada en España. La gran tragedia que compromete el presente y el futuro de nuestro país es que no existe una planificación estratégica a largo plazo de carácter estatal (e independiente del devenir del perfil político de los gobiernos de turno) de la educación, la salud, la ciencia y la cultura. Tras la Transición y durante unos 20-25 años hubo un crecimiento del tejido científico español que nos llevó a una posición mundial comparable a la de nuestra economía. Cuando la gran crisis económica mundial estalló en 2007 y durante los años de más profunda recesión, los países científicamente maduros reaccionaron apostando por la I+D+i. A partir de 2011, en nuestro país se impusieron drásticas medidas que, en el campo de la ciencia, han supuesto lamentables recortes con consecuencias nefastas sobre el aún inmaduro tejido científico español. En todas las crisis económicas las clases más desfavorecidas son las que más sufren. En los países socialmente avanzados las crisis económicas "castigan" particularmente a las sufridas clases medias. Esto también es cierto en el campo de las ciencias: los cortoplacistas y carentes de inteligencia recortes a los que se ha sometido a la ciencia española los hemos sufridos todos los científicos del país, pero de forma mucho más dramática la "clase media de la ciencia", tan necesaria para el equilibrado crecimiento de la misma como lo son las clases medias económicas para el equilibrado crecimiento o mantenimiento de la economía de un país socialmente avanzado. El gobierno actual dice que "la crisis ya ha pasado" pero eso no se ve reflejado en los salarios y derechos recortados, como tampoco se nota en los presupuestos para ciencia. En pocos años, la lamentable y torpísima actitud de la política científica ha conseguido laminar buena parte de la "clase media de la ciencia" española, vale decir, se ha arruinado buena parte del esfuerzo por crecer que se hizo durante el cuarto de siglo anterior a la crisis. Se destruye mucho más fácil y rápidamente que se construye. Todavía está por ver en los próximos años hasta dónde ha llegado realmente la destrucción del tejido científico español. La lamentable falta de valoración real de la ciencia por los políticos y gestores y la mercantilista visión que quieren imponer de la actividad científica quedan reflejadas en el detalle de que la ciencia dependa del Ministerio de Economía y de las Consejerías de Economía de las entidades autonómicas.

P.- ¿Qué camino queda por recorrer en ciencia e innovación en nuestro país?

R.- De entrada, recomponer los "platos rotos", reconstruir lo destruido en unos pocos años de nefasto abandono de la ciencia por parte de gobiernos, instituciones y empresas. En estos últimos años a los políticos y gestores de la política científica se les llena la boca con la palabra "excelencia" y han logrado vaciarla de contenido. ¿Qué científico comprometido no aspira a que la ciencia que su grupo realice alcance cotas cada vez más altas de calidad, avanzando hacia ese horizonte que es la "excelencia"? Pero por su propia naturaleza la auténtica excelencia es excepcional o es un término relativo que se presta a interpretación. Cuando se insiste en que hay que primar la "excelencia" parece lanzarse en paralelo el peligroso mensaje de que sólo los grupos científicos "excelentes" merecen ser financiados. Por una parte, ¿cuesta tanto entender que la "excelencia" no puede "brotar de la nada" en medio de un erial, que es esencial mantener una gran y fuerte "clase media de la ciencia" que "alimente" y facilite la emergencia de trabajos genuinamente excelentes? Por otra parte, ¿quién decide qué es "excelente" o qué no, qué ciencia merece ser financiada y cuál no? ¿No es cierto que hasta hace dos días, como quien dice, el sistema de ciencia española ponía cortapisas a la financiación de la línea de investigación de Francis Mójica porque no veían interés en sus trabajos y que hizo falta que lo reivindicaran desde fuera -el famoso artículo "The Heroes of CRISPR", publicado por Eric Lander en Cell en 2016- para que empezara a ser reconocido en su tierra?
Recuerdo una hermosa lección que se nos dio en una conferencia plenaria en el Congreso SEBBM de Oviedo de 2009: el premio Nobel Aaron Ciechanover reconocía orgulloso que consiguió ese premio por un trabajo publicado en BBRC, una dignísima revista que, sin embargo, en la actualidad es Q3 en nuestro área. Un grande de la ciencia (sin embargo, poco conocido), el Dr. Frederick Crane (descubridor de la coenzima Q) prevenía contra la obsesión por los IF y mantenía que si un trabajo de investigación es bueno, se leerá independientemente de la revista donde se publique.
Imitando en lo malo el lenguaje de la UE, cada vez se exige más que los proyectos financiables sean "rupturistas", sin aceptar la realidad de que la inmensa mayoría de la ciencia (incluyendo casi todo lo que se publica en Nature, Science y las revistas de más alto IF) es ciencia "incremental".
Si la realidad de la ciencia aquí y en todas partes es que hay una pequeña minoría de grupos muy potentes y una mayoría de grupos modestos, ¿qué sentido tiene ponernos a "competir" por los mismos e insuficientes recursos a unos y otros? ¿No sería más racional que hubiese fondos inmiscibles para financiar a los grupos "potentes" como se merecen y necesitan por una parte y para financiar a los grupos "de clase media" por otra, sin que eso signifique "café para todos? ¿Y no sería lógico reducir la burocracia y facilitar la gestión de los fondos con una dotación acorde con la producción previa del grupo? ¿No sería deseable que alguien como Carlos López Otín -como ejemplo de científico excelente- pudiera tener los fondos que su grupo merece con sólo escribir una solicitud de un reglón, como la mítica "solicitud de financiación a proyecto de investigación" de Otto Warburg: "Necesito 10 mil marcos"?

 

Biography

Miguel Ángel Medina Torres
Departamento de Biología Molecular y Bioquímica, Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga e IBIMA, 29071 Málaga. CIBER de Enfermedades Raras, Unidad CB06/07/0046

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Miguel Ángel (Málaga, 1962) estudió Biología en la Universidad de Málaga. Doctor en Biología (1989), Licenciado en Historia del Arte (2010) y Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular (2009), en la actualidad es Director del Departamento de Biología Molecular y Bioquímica de la Universidad de Málaga e investigador responsable del grupo CB06/07/0046 de CIBERER. Fue becario Humboldt. Realizó estancias de investigación en McGill University (Canadá), Heidelberg Universität y los Max Planck Institut de Dortmund y Göttingen (Alemania). Líneas de investigación: búsqueda de moduladores de angiogénesis, metabolismo, sistema de transporte de metabolitos y de electrones, biología de sistemas, enfermedades raras. Más de 220 publicaciones científicas, 184 de las cuales son artículos en revistas recogidas en Science JCR. Cerca de 6000 citas. Índice h: 39. Más de 60 publicaciones de carácter docente o divulgativo. Cuenta también con 10 publicaciones en el campo de las artes.

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