Article published in June 2018

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2018.06.1

Inma Sánchez Romero

Servicios de Investigación de la Universidad de Viena, Austria

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Neurotransmitters are chemical messengers essential for the communication between neurons. Recently, several optical sensors have been developed to visualize neurotransmitters with an unprecedented precision. These sensors allow to study neural connections and their adaptation ability, and hence to reveal the different cognitive processes involved in memory and learning.

Una característica clave del cerebro es la función de adquirir nueva información o “aprender”. El proceso de aprendizaje es crítico para la vida cotidiana y depende de las conexiones nerviosas y de su capacidad de adaptación.

En el cerebro, la información se transmite de una neurona a la siguiente a través de impulsos quimio-eléctricos. Cuando un impulso eléctrico o potencial de acción llega a una neurona, denominada presináptica (Fig. 1A), ésta libera agentes químicos, llamados neurotransmisores, al espacio sináptico. Los neurotransmisores se difunden rápidamente y se unen a receptores específicos ubicados en la membrana de la neurona receptora próxima, denominada postsináptica. Este proceso causa que los canales iónicos de la neurona postsináptica se abran y se propague el potencial de acción si la sinapsis es lo suficientemente robusta.

Algunos de los principales neurotransmisores reguladores del sistema nervioso central son aminoácidos, como el glutamato o la glicina (1). En condiciones normales, el glutamato y la glicina juegan un papel principal en los procesos de aprendizaje y memoria, ya que activan los receptores denominados AMPA y NMDA. Estos receptores son canales iónicos que permiten el paso de ciertos iones cuando son activados por la unión de sus sustratos. Este proceso causa que se propague el potencial de acción y por lo tanto la transmisión de la información. La activación simultánea y continuada de estos receptores provoca el reclutamiento de más receptores en la membrana de la neurona postsináptica. Como resultado, esa sinapsis es más sensitiva y la conexión entre las dos neuronas es más robusta que antes. Esta habilidad de las sinapsis de reforzarse o debilitarse con el tiempo en respuesta a un incremento o reducción de su actividad se conoce como plasticidad sináptica.

Se especula que la plasticidad sináptica es un proceso crítico en la memoria y el aprendizaje y que depende principalmente de los receptores NMDA. El conocimiento limitado que tenemos de la señalización de neurotransmisores en dichos procesos nos impide comprender por completo la plasticidad sináptica y por lo tanto los mecanismos del aprendizaje y la memoria.

En los últimos años se han desarrollado varios sensores ópticos para la visualización de glutamato (2, 3). Estos sensores están formados por un componente que une glutamato y un componente que produce fluorescencia. El mecanismo de acción común consiste en que las proteínas que unen glutamato sufren un cambio en su estructura al unir dicho sustrato. Este cambio estructural implica un cambio en la intensidad de fluorescencia del sensor. Por lo tanto, la presencia de glutamato se puede asociar al cambio de la fluorescencia que es detectado.

Hay tres tipos principales de sensores (Fig. 1B):

- FLIPE está formado por la proteína YbeJ, que une glutamato, y dos proteínas fluorescentes a ambos extremos de YbeJ: CFP (proteína cian fluorescente) y Venus. La unión de glutamato a YbeJ conlleva un cambio estructural que hace que la distancia entre las dos proteínas fluorescentes varíe, lo cual provoca un cambio en la intensidad de la fluorescencia.

- EOS está formado por el dominio S1S2 de un receptor AMPA, que une glutamato, y un compuesto químico fluorescente próximo al sitio de unión de glutamato. La unión del glutamato al dominio S1S2 conlleva un cambio conformacional que produce un cambio en la fluorescencia del compuesto.

- iGluSnFR está formado por la proteína GltI que se une a glutamato; y una proteína verde fluorescente desplegada y que por tanto no emite fluorescencia. Cuando GltI une glutamato, el cambio en su estructura hace que la proteína verde fluorescente se pliegue y que emita fluorescencia.

Los sensores ópticos han permitido cuantificar con éxito la liberación y recuperación de glutamato sináptico en cultivos de neuronas del hipocampo, con una resolución temporal de centésima de segundo (3). Además, iGluSnFR ha permitido determinar la concentración de glutamato y la visualización de sus trayectorias en sistemas neurológicos intactos, incluyendo cultivos neuronales y varios modelos animales.

El uso de sensores ópticos presenta varias ventajas: pueden ser introducidos en cultivos celulares y modelos animales, no son invasivos, se pueden emplear distintas longitudes de onda, y permiten detección sensible.

La activación neuronal implica una cascada de actividades de señalización a partir de las cuales se codifica y transmite información. Aunque en los últimos años se han desarrollado varios sensores ópticos para glutamato, calcio y voltaje, es también necesario desarrollar sensores adicionales para otros neurotransmisores con el fin de poder realizar un estudio más amplio de la actividad cerebral. Además, es necesario el avance en paralelo de la instrumentación óptica, los métodos de adquisición de imágenes y el procesamiento de datos.

 

 

figura inma sanchez romero

Figura 1. (A) Sinapsis y (B) sensores ópticos para glutamato. 

 

REFERENCES

1. https://web.stanford.edu/group/hopes/cgi-bin/hopes_test/about-glutamate-toxicity/
2. Lin MZ, Schnitzer MJ. Genetically encoded indicators of neuronal activity. Nat Neurosci. 2016 Aug 26;19(9):1142-53. doi: 10.1038/nn.4359. Review.
3. Chen Z, Truong TM, Ai HW. Illuminating Brain Activities with Fluorescent Protein-Based Biosensors. Chemosensors (Basel). 2017;5(4). pii: 32. doi: 10.3390/chemosensors5040032. Epub 2017 Nov 28.

 

 

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Article published in May2018

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2018.05.1

José María de Pereda

Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer (CSIC – Universidad de Salamanca)

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Epithelia are essential tissues in multicellular animals. Epithelia are glued, by means of a kind of molecular screws, to laminar structures named basement membranes. This attachment sites are essential for the integrity of tissues, such as the skin, and defects cause serious human diseases.

Los epitelios son tejidos cuyas células se unen formando láminas. Los epitelios están presentes en animales, donde recubren órganos y cavidades internas del cuerpo y forman glándulas. Uno de los epitelios más visibles es la epidermis, la capa externa de la piel; se trata de un epitelio estratificado, ya que está formado por varias capas de células.

Bajo los epitelios se extiende una fina lámina denominada membrana basal (1). A diferencia de los epitelios las membranas basales no están formadas por células sino que consisten mayoritariamente en proteínas que forman un entramado de sustancias externas a la célula denominado matriz extracelular. Las membranas basales actúan como soporte para el epitelio, median el anclaje al tejido conectivo que se sitúa por debajo y de esta forma actúan como barreras que regulan el paso selectivo de sustancias y nutrientes al epitelio. En la piel la membrana basal conecta la epidermis con la capa más profunda denominada dermis, que contiene vasos sanguíneos, glándulas y folículos pilosos (2).

Los epitelios se adhieren a la membrana basal a través de unas estructuras denominadas hemidesmosomas (3) que funcionan como tornillos. En ellos se conecta la matriz extracelular con los filamentos de queratinas que se sitúan dentro del citoplasma de las células epiteliales. Las queratinas son proteínas que forman un tipo de los denominados “filamentos intermedios”. Estos filamentos forman redes tridimensionales que contribuyen a que las células mantengan su forma. Las redes de filamentos de queratinas de células adyacentes están conectadas entre, sí, lo cual hace que los epitelios sean muy resistentes.

Los hemidesmosomas están compuestos por dos tipos de proteínas. Unas que atraviesan la membrana plasmática y por lo tanto tienen una región extracelular fuera de la célula y otra intracelular dentro. Este grupo incluye la integrina α6β4, el colágeno XVII (también denominado BP180 o BPAG2), y la proteína CD151. Un segundo tipo de proteínas se localizan exclusivamente en el citoplasma de la célula; éstas son la plectina y el “antígeno 1 del penfigoide ampolloso” conocido abreviadamente como BPAG1e.

α6β4 pertenece a la familia de las integrinas, un grupo de proteínas de adhesión que funcionan como pequeñas manos que las células tienen en su superficie y con las que se agarran a proteínas en la superficie de otras células o en la matriz extracelular. En concreto α6β4 se une a unas proteínas de la membrana basal denominadas lamininas. Por otro lado α6β4 interacciona con plectina y BPAG1e en el citoplasma. Estas dos proteínas se unen a la subunidad β4, cuya región intracelular es mucho más grande y completamente diferente a la de otras proteínas de la familia de las integrinas (4).

El colágeno XVII también se une a lamininas a través de su parte expuesta en la superficie de la célula, mientras que se une en el interior de la célula a la integrina α6β4, plectina y BPAG1e. Por último, la tercera proteína de membrana de los hemidesmosomas, CD151, no se une a proteínas de la membrana basal, sino que se asocia con α6β4 y modula su función.

Plectina y BPAG1e pertenecen a la familia de las plakinas (5). La principal función de las plakinas es conectar entre sí diversos filamentos del citoesqueleto y anclarlos a complejos de adhesión, como ocurre en los hemidemosomas. Plectina y BPAG1e son proteínas de gran tamaño con una estructura muy alargada, lo que les permite conectar proteínas relativamente muy separadas. Así en los hemidesmosomas plectina y BPAG1e se unen por un extremo a las proteínas transmembrana y por el otro a los filamentos de queratina. En conjunto en los hemidesmosomas se establece una cadena de conexiones entre las proteínas de la membrana basal y los filamentos del interior de la célula.
De las múltiples interacciones entre proteínas de los hemidesmosomas, la unión de α6β4 a plectina es la principal, ya que es necesaria para que se formen estos complejos. En cambio las otras proteínas se incorporan más tarde reforzando la estabilidad de los hemidesmosomas. De hecho, epitelios simples, denominados así porque tiene una sola capa de células, tienen hemidesmosomas más sencillos formados solo por α6β4 y plectina.

En aparente contraste con la adhesión estable en la que participan, los hemidesmosomas se desensamblan rápidamente durante procesos fisiológicos en los que las células necesitan moverse, como la cicatrización de heridas. La disolución de los hemidesmosomas se logra reduciendo la unión de plectina a α6β4.

La relevancia de los hemidesmosomas en la salud se pone de manifiesto por la alteración de sus componentes en enfermedades autoinmunes y genéticas. Auto-anticuerpos frente a colágeno XVII y BPAG1e causan el penfigoide ampolloso, una enfermedad que afecta a la piel dando lugar a la formación en ampollas. Por otro lado, alteraciones genéticas que afectan a proteínas de hemidesmosomas causan diversos tipos de epidermolísis bullosa (6). Este grupo de enfermedades afecta principalmente a la piel, la cual es extremadamente sensible en estos pacientes, dando lugar a la formación de ampollas con gran facilidad. A causa de la fragilidad de la piel estas enfermedades se conocen como Piel de Mariposa. A nivel histológico las alteraciones de los hemidesmosomas causan roturas en la zona de unión dermis-epidermis.

 

Figura de Pereda

Figura . Esquema de la localización de los hemidesmosomas en un epitelio estratificado, de las proteínas que los forman y de las interacciones que establecen entre ellas.

 

REFERENCES

1. https://es.wikipedia.org/wiki/Membrana_basal
2. https://es.wikipedia.org/wiki/Dermis
3. de Pereda et al. (2009). Advances and perspectives of the architecture of hemidesmosomes: lessons from structural biology. Cell Adh Migr. 3(4):361-364.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2802748/
4. Alonso García, N. (2013). Estudios estructurales de las proteínas de hemidesmosomas: integrina α6β4 y tetraspanina CD151. Tesis doctoral. Universidad de Salamanca.
http://hdl.handle.net/10366/123878 Descripción de integrina α6β4 en la introducción (páginas 7-14).
5. Ortega Portero, E (2012). Estudios estructurales y funcionales del dominio plakina de plectina. Tesis doctoral. Universidad de Salamanca.
http://hdl.handle.net/10366/115609 Descripción de plakinas en la introducción (páginas 3-16).
6. https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/12000/epidermolisis-ampollosa

 

 

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Article published in March 2018

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2018.03.1

Armando Reyes Palomares

European Molecular Biology Laboratory (EMBL), Heidelberg, Alemania

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The chromatin organization in cells is essential to adequately process genetic information. Teams of experts in genomics and bioinformatics from around the world are studying the complexity of the genome architecture to better understand cell function and to face new challenges in biomedicine.

Hasta hace relativamente poco tiempo, se estimaba que tan solo entre un 15 o 20 % del genoma era funcional y todo lo demás se denominaba, con cierta polémica, como “ADN basura”. En 2012, se publicaron los resultados del proyecto ENCODE (del inglés Encyclopedia of DNA Elements) y se pueden considerar como una de las mayores revoluciones en la biología molecular contemporánea. El proyecto ENCODE (1,2) demostró que al menos un 80% del genoma humano tiene algún tipo de actividad biológica e hicieron público al mismo tiempo más de 15 terabytes de datos de libre disposición para utilizarlo en investigación.
Recordemos brevemente que el ADN se enrolla sobre unas proteínas, o histonas, formando nucleosomas que representan la unidad estructural de la cromatina que es como se encuentra el material genético en el núcleo celular. La organización de la cromatina se caracteriza por unos grandes dominios espaciales -o territorios- que abarcan gran parte de los cromosomas (Figura 1A). Estos territorios se conocen como dominios de la cromatina (“chromatin domains” en inglés)y son parecidos en todas las células del organismo, pero estos contienen a su vez unos sub-dominios que son muy variables y pueden presentar distinto grado de compactación (Figura 1A).

La compactación de la cromatina es clave para que los elementos reguladores (como los denominados enhancers o los promotores) estén accesibles e interaccionen con unas proteínas con capacidad de unión al ADN que se conocen como factores de transcripción. Estos factores de transcripción son en esencia los “conductores” básicos de la regulación de los genes al poner en marcha los distintos “programas” funcionales de las células. Para ello, primero deben poder unirse a unas secuencias específicas en el ADN para activar o desactivar la expresión de sus genes diana. De alguna forma, podemos decir que hay compartimentalización del genoma que varía entre las distintas células de nuestro organismo, algo fundamental para organizar la cromatina y que funcionen los mecanismos que la regulan.

La epigenética es el área encargada de estudiar la arquitectura de la cromatina y se centra en caracterizar las modificaciones químicas que se producen de forma natural en las histonas (ej. acetilaciones y metilaciones) o directamente en el ADN (ej. metilaciones). Estos cambios químicos en la cromatina hacen que algunas regiones del genoma estén accesibles (abiertas) y otras inaccesibles (cerradas) a los factores de transcripción.
Un dato interesante, a partir de los estudios genéticos, es que de los miles de variaciones genéticas (3) asociadas a enfermedades tan solo un 5% de ellas se localizan en regiones que codifican para proteínas. Esto nos indica que la gran mayoría de la variabilidad genética, conocida y asociada a problemas de salud, se localiza principalmente en regiones no codificantes y, gracias al proyecto ENCODE, sabemos que éstas afectan sobre todo a regiones reguladoras. Si tenemos en cuenta que cualquier célula humana expresará varios miles de genes, podemos fácilmente imaginar la complejidad del circuito de conexiones que se forma en el núcleo celular entre factores de transcripción y sus respectivos genes dianas. Estas conexiones se conocen como redes de regulación génica y se encargan de programar aquellos genes que mantienen la fisiología celular y las funciones específicas de cada tipo celular (Figura 1B). Hoy en día, es posible estudiar estas redes de regulación mediante técnicas de alto rendimiento que permiten valorar el grado de accesibilidad en la cromatina (ej. ATAC-Seq (3)), qué factores de transcripción se unen a los elementos reguladores del ADN (ej. ChIP-Seq (4)) y qué interacciones se producen entre distintas regiones de la cromatina (ej. Hi-C (5)). Gracias a esta información podemos conocer, por ejemplo, si entre las células de tu cerebro y tus músculos hay diferencias de accesibilidad en los elementos reguladores de algunos genes, cuantificar qué factores de transcripción tienen más relevancia para cada tipo celular o examinar el conjunto de genes que están activos o inactivos. Uno de los retos más prometedores de la epigenética consiste en descifrar dichas redes de regulación y entender cómo operan en las células.

Las conexiones de las redes de regulación génica evolucionan y se adaptan con el tiempo y, por este motivo, caracterizarlas es imprescindible para entender procesos dinámicos como la diferenciación celular, el desarrollo embrionario o los cambios progresivos en células afectadas por enfermedad. Sin embargo, dichas redes también son sensibles a perturbaciones inducidas por agentes externos (ej. tratamientos farmacológicos, estrés o la exposición a ciertos hábitos de vida) e internos (ej. variaciones genéticas) que pueden alterar las interacciones reguladoras. Así, por ejemplo, una variación genética puede afectar al funcionamiento de un factor de transcripción, pero también puede alterar la estructura de los sub-dominios de la cromatina perjudicando a la regulación de ciertos genes diana.

Por último, hay que resaltar que la mayoría de estos avances se desencadenan por los progresos en las técnicas de secuenciación, así como las estrechas alianzas entre científicos de diversas áreas de la biología molecular como la epigenética, la genómica funcional y la bioinformática. El éxito de este ambicioso reto gravita alrededor de una sofisticada integración de datos sobre la variabilidad genética de los individuos, la expresión de genes y epigenética; para definir con precisión la arquitectura funcional de los genomas.

 

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 Figura. (a) Organización de la cromatina y (b) red de regulación representada por conexiones entre factores de transcripción y sus genes diana.

 

REFERENCES

1- https://www.encodeproject.org/
2- https://www.ebi.ac.uk/gwas/
3- https://en.wikipedia.org/wiki/ATAC-seq
4- https://en.wikipedia.org/wiki/ChIP-sequencing
5- https://en.wikipedia.org/wiki/Chromosome_conformation_capture

 

 

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Article published in April 2018

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2018.04.1

Mª Begoña Ruiz Larrea

Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina y Enfermería, Universidad del País Vasco UPV/EHU

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Free radicals coexist with us: they are indispensable for our physiology, but they are harmful at high concentrations. Here, I briefly analyse how the interest for these molecules arose from the last century until today.

Sí, convivimos con los radicales libres aunque nos empeñemos en tomar suplementos vitamínicos antioxidantes y aunque sigamos una dieta sana que incluya frutas y verduras, también cargadas de polifenoles y vitaminas antioxidantes. Siguen existiendo en nuestro cuerpo especies reactivas con electrones desapareados y otras especies derivadas del oxígeno y del nitrógeno, también muy reactivas (ROS y RNS, del inglés reactive oxygen y nitrogen species). Estas especies transmiten mensajes a nuestras células, regulando procesos como la proliferación, migración, supervivencia, apoptosis y autofagia celulares (1). Son componentes fundamentales en procesos fisiológicos, en la inmunología y en la neurociencia. Así, entre otras funciones, actúan como vasodilatadores, bactericidas, potencian la función neuronal y tienen un papel clave en la ovulación, capacitación espermática y fertilización (2, 3). Sin embargo, en concentraciones elevadas los radicales libres son dañinos y están implicados en numerosos procesos patológicos, como la arteriosclerosis, el cáncer, la toxicidad por fármacos o la infertilidad. Dada su gran reactividad, los ROS reaccionan con las moléculas más próximas, dejando huellas de su ataque. Para evitar o reducir sus efectos lesivos nuestras células están dotadas de una batería de genes que expresan proteínas con actividades catalíticas, como el enzima superóxido dismutasa, capaces de disminuir las concentraciones de los radicales libres y contrarrestar, así, sus efectos. Para el correcto funcionamiento de nuestro organismo es necesario un equilibrio entre radicales libres y antioxidantes (equilibrio redox), de forma que ambos componentes de la balanza deben estar compensados. Cualquier desequilibrio supone una situación patológica, pero no solamente porque en exceso los radicales libres provocan lesiones fulminantes, sino también porque su ausencia es incompatible con la vida.

fig 1 bruizlarrea

Figura 1

Hoy en día en los libros básicos de Bioquímica se hace referencia a estas moléculas, pero hace unos años no se nombraban. La vitamina E, la vitamina antioxidante por antonomasia, se hacía llamar vitamina de la fertilidad porque su ausencia en ratones (que no en humanos) provocaba esterilidad y se desconocía su papel en la fisiología.

¿Por qué los radicales libres han pasado inadvertidos durante tanto tiempo? La historia viene de lejos. En los años 50 no se ponían en duda los beneficios del oxígeno, el gas atmosférico necesario para mantener nuestra actividad. En presencia de oxígeno obtenemos mucha más cantidad de energía (oxidando combustibles metabólicos) que en su ausencia (anaerobiosis). La presencia de oxígeno hizo que las especies evolucionaran adaptando mecanismos como las proteínas de transporte y el sistema circulatorio, para transportar el oxígeno en cantidades adecuadas y mayores que las que se obtendrían por simple difusión. La alta capacidad metabólica de las neuronas para oxidar la glucosa se utiliza actualmente para monitorizar la actividad cerebral por la técnica de tomografía de emisión de positrones (PET). Era, por tanto, impensable que el oxígeno pudiera ser tóxico. Sin embargo, es precisamente ese proceso de quemar la glucosa y otros nutrientes en la mitocondria el que genera una gran cantidad de radicales libres (¡unos 50 trillones de ROS diarios!).

En este contexto destaca la extraordinaria labor realizada por una mujer, la bioquímica argentina Rebeca Gerschman (1903-1986), quien postuló en 1954 la teoría sobre la toxicidad del oxígeno y su implicación en los procesos patológicos y en el envejecimiento, conocida como Gerschman theory, (4). Este hecho le proporcionó un gran número de detractores, ya que en aquella época se desconocía la existencia de moléculas endógenas capaces de eliminar radicales libres derivados del oxígeno. No fue hasta 1969 cuando dos científicos norteamericanos, Joe M. McCord e Irwin Fridovich, publicaron sus hallazgos sobre la superóxido dismutasa, una proteína con actividad catalítica capaz de eliminar el radical libre anión superóxido para convertirlo en peróxido de hidrógeno. McCord y Fridovich confirmaron, por tanto, la teoría propuesta 15 años antes por Rebeca Gerschman, por la que el oxígeno que necesitamos para respirar también provoca toxicidad.

2O2- + 2H+H2O2 + O2
Reacción catalizada por la superóxido dismutasa (SOD)

El trabajo realizado por la científica argentina fue reconocido internacionalmente, siendo propuesta para el Premio Nobel de Fisiología o Medicina.

fig2 bruizlarrea

Figura 2. Rebeca Gerschman y Justin Frost, investigador asistente, realizando un ensayo in vivo. Foto obtenida de la Universidad de Rochester.

¿Por qué y cuándo se decidió aunar la investigación en el campo de los radicales libres? En 1981 tuvo lugar en España una intoxicación masiva por el consumo de aceite de colza adulterado, denominada síndrome tóxico o síndrome del aceite de colza. La enfermedad originó numerosas muertes y más de 20.000 personas afectadas. En un intento por establecer las causas y los mecanismos de la enfermedad se comenzó a hablar de los radicales libres, especies que eran conocidas sobre todo en la industria química y alimentaria. A raíz de este interés, en 1982 se creó la sociedad internacional Free Radical Research Society (SFRR) con el fin de investigar todos los aspectos relacionados con las propiedades de los radicales libres y descifrar sus funciones tanto en la industria como en la biología. En nuestro laboratorio seguimos las huellas que dejan los ROS en fluidos y células humanas. Hemos comprobado que antioxidantes de origen vegetal paradójicamente generan ROS en las células tumorales, causando su muerte (5). También hemos visto que el tratamiento de fertilización in vitro (FIV) que siguen mujeres infértiles induce la producción de ROS y que los ciclos de FIV que culminan en embarazo se asocian con un suero menos protegido frente a la oxidación (6).Conocer cómo actúan los radicales libres, cuáles son sus concentraciones óptimas en cada lugar de nuestro cuerpo y cómo llegar a ellos para evitar sus acciones dañinas sin alterar sus beneficios es una tarea difícil, pero seguro que merece la pena.

 

REFERENCES

1. Di Meo S, Reed TT, Venditti P, Victor VM. Role of ROS and RNS sources in physiological and pathological conditions. Oxid Med Cell Longev. 2016. http://dx.doi.org/10.1155/2016/1245049

2. Guang Li G, Gong J, Lei H, Liu J, Shawn-Xu XZ. Promotion of behavior and neuronal function by reactive oxygen species in C. elegans. Nat Commun 7:13234. DOI: 10.1038/ncomms13234, https://www.nature.com/articles/ncomms13234

3. Tsunoda S, Kimura N, Fujii J. Oxidative stress and redox regulation of gametogenesis, fertilization, and embryonic development. Reprod Med Biol 13:71–79, 2014.

4. https://mujeresconciencia.com/2017/12/05/rebeca-gerschman-una-bioquimica-argentina-adelantada-tiempo/

5. Lizcano LJ, Siles M, Trepiana J, Hernández ML, Navarro R, Ruiz-Larrea MB, Ruiz-Sanz JI. Piper and Vismia species from Colombian Amazonia differentially affect cell proliferation of hepatocarcinoma cells. Nutrients 7:179-195, 2015. http://www.mdpi.com/2072-6643/7/1/179/htm

6. Aurrekoetxea I, Ruiz-Sanz JI, Ruiz del Agua A, Navarro R, Hernández ML, Matorras R, Prieto B, Ruiz-Larrea MB. Serum oxidizability and antioxidant status in patients undergoing in vitro fertilization. Fertility & Sterility 94:1279-1286, 2010.

 

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Article published in February 2018

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2018.02.1

Esther Molina Montes

Grupo de Epidemiología Genética y Molecular, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

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The human microbiome, composed mainly of bacteria, has gained interest in cancer research in recent years due to numerous studies demonstrating that microbes can affect cancer risk as well as response to cancer treatment. There are, however, several unknown issues regarding the microbiome and cancer link to be investigated.

El microbioma humano es el conjunto de genes de los organismos microscópicos (microorganismos) presentes en nuestro organismo. Este conjunto de microorganismos se denomina microbiota, y está integrada principalmente por bacterias, virus y hongos. En general, el microbioma humano bacteriano es predominante y de mayor influencia sobre la salud. Más de cien mil billones (1014) de bacterias habitan en el organismo humano, siendo este número incluso 10 órdenes de magnitud mayor al número de nuestras células (1013). Si bien no se han logrado estimar con exactitud estas cifras, hoy en día se conoce que millones de bacterias están jugando un papel esencial en la regulación de numerosos procesos fisiológicos. Entre estos procesos, cabe destacar la actividad de las enzimas digestivas, la síntesis de vitaminas del complejo B, la interacción con el sistema inmunológico, o la protección frente a organismos patógenos, entre otros (1).

El microbioma total está constituido por la microbiota del tracto gastrointestinal, nasofaringe, piel, vagina, etc., ya que existen microorganismos en todos los órganos y sistemas del cuerpo humano. En el intestino, la microbiota del colon y recto se caracteriza por ser la más numerosa y diversa, con una densidad microbiana que supone hasta 1-2 kg de nuestro peso corporal y más de mil especies diferentes (2). Todas ellas determinan la diversidad y características de la microbiota personal. Las principales bacterias corresponden a tres grandes familias: Firmicutes (gram-positivos), Bacteroidetes (gram-negativos) y Actinobacterias (gram-positivos). A pesar de que la microbiota del intestino es estéril en el momento del nacimiento, este órgano se coloniza completamente durante el primer año de vida y continúa modulándose y estabilizándose a lo largo de la vida (1). Por tanto, la composición de la microbiota intestinal depende no sólo de factores endógenos (tipo genéticos), sino también de diversos factores exógenos (ambientales) como la dieta y los estilos de vida. Los cambios en la composición de la microbiota intestinal inducidos por algunos de estos factores pueden llevar a un estado denominado de “disbiosis” cuando la comunidad bacteriana comensal o beneficiosa se daña, potenciándose el estado inflamatorio individual, y aumentando por consiguiente el riesgo de padecer enfermedades como cáncer. Así, una dieta pobre en fibra y rica en carnes se ha relacionado con una microbiota intestinal que carece de bacterias metabolizadoras de los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que se producen en el intestino grueso cuando la fibra vegetal es fermentada por estas bacterias. Estos AGCC son metabolitos beneficiosos para la salud y para la prevención del cáncer (3). Otros inductores de disbiosis son la obesidad, el tabaco, y el estrés, siendo todos ellos reconocidos factores de riesgo para desarrollar cáncer. Los prebióticos (ingrediente alimentario no digerible) y probióticos (suplemento alimentario microbiano vivo) podrían revertir la disbiosis intestinal (3), si bien las evidencias sobre su potencial efecto beneficioso para la prevención de enfermedades son aún limitadas.

Tradicionalmente, la identificación y cuantificación de la microbiota humana se ha llevado a cabo mediante el cultivo in vitro de las bacterias, caracterizando posteriormente las especies microbianas. Sin embargo, no ha sido posible explorar toda la diversidad del microbioma humano con estas técnicas. La aparición de las estrategias de secuenciación masiva de ADN ha permitido conocer muchas de las cepas “incultivables”. Estas técnicas consisten en la identificación del ARN ribosomal de las bacterias o bien de todos sus genes (4). Las secuencias específicas de ARN ribosomal permiten la identificación de cada bacteria y su cantidad, y la secuenciación del genoma completo de todas las bacterias de la comunidad permite, además, caracterizar cada bacteria en profundidad.

Ya existían evidencias de que la microbiota podía influir sobre el desarrollo de cáncer. Por ejemplo, la bacteria Helicobacter pylori, presente en la microbiota del estómago de algunas personas, puede aumentar el riesgo de padecer cáncer de estómago. Otros ejemplos son el virus del papiloma humano (HPV) en el cáncer de cérvix y el virus de la hepatitis C (HBC) en el cáncer hepático. Recientemente, a través de la secuenciación de ARN ribosomal en muestras de heces de pacientes diagnosticados de cáncer de colon y de personas sanas se ha demostrado que bacterias como Fusobacterium están implicadas en el desarrollo de este cáncer (5). Estas bacterias generan una disbiosis intestinal y, como consecuencia, inflamación y proliferación de las células cancerosas (6). Por el contrario, otras bacterias como Bifidobacterium, protegen frente al desarrollo de cáncer a través de la estimulación de la actividad inmunológica (células T y macrófagos), e incluso parecen tener capacidad para reducir el crecimiento del tumor (5,6). Algunos estudios experimentales recientes también han puesto de manifiesto que la administración de determinados antibióticos junto al tratamiento de quimioterapia (medicamentos para el tratamiento del cáncer) puede tener como resultado una disminución de la supervivencia, o bien, aumentar la eficacia de los tratamientos (5).

La inflamación como respuesta inmunológica ante la presencia de bacterias que promueven el desarrollo de cáncer es el mecanismo más aceptado para explicar la relación microbioma-cáncer (6). El hecho de que la efectividad de los tratamientos de quimioterapia dependa de la presencia de determinadas bacterias también se basa en este mecanismo (5,6).No obstante, aún se desconocen muchos aspectos sobre la relación entre microbioma y cáncer, tales como qué especies de microorganismos permitirían diagnosticar un cáncer en una fase más temprana o prevenir su desarrollo, qué microorganismos podrían emplearse para mejorar la eficacia de los tratamientos, e incluso abundar en los mecanismos que explicasen la relación entre microbioma y cáncer.

 

figura esther molina 

 

 Figura. Algunas bacterias presentes en el tracto gastro-intestinal están involucradas no sólo en el desarrollo de cáncer sino también en la evolución de la enfermedad y en la respuesta al tratamiento [Tomado de referencia 5].

REFERENCES

Definición de microbioma
(1) HMP (Proyecto de Microbioma Humano) http://www.gutmicrobiotaforhealth.com/es/glossary/proyecto-de-microbioma-humano/
(2) Lopez-Goñi I. Microbioma El primer «mapa» de nuestras bacterias, el segundo genoma humano
https://www.semicrobiologia.org/pdf/actualidad/54/05%20Microrreportajes.pdf
Dieta y otros factores en microbioma
(3) Dieta y microbiota intestinal
http://www.gutmicrobiotaforhealth.com/es/dieta-y-microbiota-intestinal/
Secuenciación de microbioma
(4) NIH human microbiomeproject.
https://www.hmpdacc.org/micro_analysis/microbiome_analyses.php
Microbioma y cáncer
(5) Yandel K. Microbes meet Cancer. The Scientist 2016.
https://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/45616/title/Microbes-Meet-Cancer/
(6) CancerQuest.
https://www.cancerquest.org/es/biologia-del-cancer/microbioma

 

 

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