La inflamación: primera línea de defensa o caballo de Troya

Artículo publicado en junio de 2017

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2017.06.1

Carme Caelles

Departamento de Bioquímica y Fisiología de la Universidad de Barcelona

Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.

 

Descargar artículo (pdf)

 

La inflamación es un proceso que requiere un control espacio-temporal exhaustivo con el fin de evitar su cronificación dado que esta condición está asociada a patologías crónicas y degenerativas. El organismo cuenta con mecanismos de control negativos de la inflamación que son empleados en el tratamiento farmacológico de algunas enfermedades.

 

La inflamación es la respuesta de nuestro organismo frente a una agresión, ya sea provocada por agentes externos como una infección o una herida, o por el propio organismo, como la falta de riego sanguíneo en un determinado órgano o tejido. Se trata de una respuesta innata que se inicia rápidamente después de detectar la agresión y es fundamental para nuestra supervivencia, ya que no solo constituye una defensa frente a las agresiones, sino que también es clave para la reparación de los tejidos afectados. Con estas atribuciones, es fácil comprender que la respuesta inflamatoria constituya nuestra primera línea de defensa.
Dadas las características bioquímicas del proceso inflamatorio (por ejemplo: liberación de especies reactivas de oxígeno o de actividades para la remodelación tisular) es muy importante su limitación espacio-temporal. De hecho, la prolongación en el tiempo (o cronificación) de la respuesta inflamatoria está asociada a procesos patológicos crónicos y degenerativos como la obesidad, la diabetes tipo 2 [1] o el cáncer [2], entre otros. Es más, en estos últimos años se han evidenciado los beneficios terapéuticos resultado del tratamiento con agentes anti-inflamatorios de estas enfermedades en las que hasta recientemente no se había identificado este componente inflamatorio. La exacerbación y/o cronificación de la respuesta inflamatoria es pues un riesgo para el organismo y la convierte en nuestro particular “caballo de Troya”.
Las distintas células que participan en la respuesta inflamatoria producen moléculas mediadoras, con actividades pro- y/o anti-inflamatorias que regulan concertadamente el devenir de las distintas fases del proceso. La co-expresión de moléculas con actividades contrapuestas es clave para el control temporal y local de la inflamación. En este sentido, al iniciarse una respuesta inflamatoria, los propios mediadores pro-inflamatorios ponen en marcha mecanismos para contenerla (p. ej.: estimulan el eje hipotalámico-hipofisario-médula adrenal provocando la secreción de glucocorticoides (GCs), agentes con una potente actividad anti-inflamatoria). Esta coordinación en la producción de estos mediadores químicos regula la actividad de una red de rutas de señalización celular cuya integración es clave para concertar las respuestas celulares a lo largo de todo el proceso. Además, con el fin de asegurar el aporte energético y de metabolitos necesarios para el proceso existe una estrecha relación entre la respuesta inflamatoria y el metabolismo celular. Por ello, estas rutas que orquestan la respuesta inflamatoria también son importantes reguladoras del metabolismo celular. Nuestro grupo está interesado en estos mecanismos de integración de la señalización celular, en concreto, estudiamos la interacción entre la ruta de la c-Jun N-terminal Kinase (JNK), que transmite señales de tipo pro-inflamatorio, con las de algunos receptores nucleares (NRs) con actividad anti-inflamatoria, como el receptor de los GCs (GR), el receptor de los fármacos antidiabéticos de la familia de las tiazolidinadionas (PPARg), el receptor del ácido retinoico (RAR) o el receptor X del hígado (LXR). Se trata de una interacción mutua de tipo inhibitorio, de manera que la activación de estos NRs previene la de la ruta de JNK y viceversa [3,4]. En la obesidad, el exceso de acumulación de grasas provoca estrés celular y, en consecuencia, la activación sostenida de la ruta de JNK que actúa sobre el metabolismo inhibiendo la acción de la insulina, hormona clave en el metabolismo de la glucosa. Esto provoca el desarrollo de resistencia a la insulina, una característica de la diabetes tipo 2 [1]. Hemos observado que las tiazolidinadionas ejercen su acción antidiabética mediante la inhibición de la activación de JNK provocada por la obesidad [5]. Otro ejemplo de la relevancia de la interacción entre los NRs y JNK ocurre en enfermedades como el asma en las que la inflamación crónica provoca la activación permanente de JNK en las células del tejido pulmonar. Esta condición que inhibe la funcionalidad del GR con la consecuente pérdida de la respuesta al tratamiento con GCs [4]. Estos ejemplos demuestran la importancia de la interacción de la ruta de JNK con los NRs ya que garantiza el correcto balance de actividad de estas rutas y, en consecuencia, del mantenimiento de la homeostasia. Además, conocer los mecanismos mediadores de esta interacción puede abrir nuevos frentes de acción farmacológica ya sea para el tratamiento de enfermedades con componente inflamatorio o para paliar la resistencia al tratamiento con GCs que desarrollan algunos pacientes.

 

Figura Carme Caelles

Figura. Acciones mediadas por la interacción JNK-NRs.

 

REFERENCIAS

1. Gregor MF, Hotamisligil, GS (2011) Inflammatory mechanisms in obesity. Annu. Rev. Immunol. 29:415-5.
2. Shalapour S, Karin M (2015) Immunity, inflammation, and cancer: an eternal fight between good and evil. J. Clin. Inves. 125:3347-55.
3. Caelles C, González-Sanch JM, Muñoz A (1997) Nuclear hormone receptor antagonism with AP-1 by inhibition of the JNK pathway. Genes Dev. 11:3351-64.
4. Adcock IM, Caramori G (2001) Cross-talk between pro-inflamatory transcription factors and glucocorticoids. Immunol. Cell. Biol. 79:376-84.
5. Díaz-Delfín J, Morales M, Caelles C (2007) Hypoglycemic action of thiazolidinediones/PPARgγ by inhibition of the c-Jun NH2-therminal kinase pathway. Diabetes 56:1865-71.

 

 

Ver artículos de otros meses

 

Entrevista

Carme Caelles
Departamento de Bioquímica y Fisiología de la Universidad de Barcelona

Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.

 

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- Sinceramente, no recuerdo que surgiera como una vocación que despertara a una edad temprana, como les ha sucedido a muchos de mis colegas, yo llegué a la investigación fruto de una trayectoria de elecciones basadas en escoger aquello que me resultaba más atractivo o alentaba más mi curiosidad. Por suerte, y no como actualmente les sucede a muchos jóvenes, tuve la posibilidad de ir escogiendo incluso lo largo de mi carrera investigadora, aunque no siempre fue fácil ni automático. Hoy, mirando hacia atrás, no sé si mis elecciones fueron las más acertadas, nunca podré saberlo, pero estoy contenta de haberlas tomado por lo que he disfrutado, por la gente que he conocido y por lo que he compartido.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Acabada la Licenciatura en Farmacia en 1984 me incorporé al grupo del Dr. Hegardt en el Departamento de Bioquímica i Biología Molecular de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona (UB) donde participé en el descubrimiento de que la HMG-CoA reductasa quinasa se activaba por AMP, peculiaridad por la que actualmente se la conoce como la AMPK. A continuación, bajo la dirección de los Dres. Boronat y Hegardt, desarrollé estudios de doctorado que me condujeron a la identificación de los genes de HMG-CoA reductasa de plantas. En 1990, inicié mi etapa post-doctoral en el grupo del Dr. Puigdomènech en el CID-CSIC de Barcelona, donde seguí trabajando en el campo de la biología molecular de plantas caracterizando diversos genes. En 1991 me incorporé al grupo del Dr. Karin (UCSD, USA) donde inicié mi investigación en el campo de la expresión génica y la señalización celular en mamíferos. En esta etapa, mi contribución más relevante fue demostrar que el supresor tumoral p53 puede inducir apoptosis de forma independiente a la activación transcripcional de sus genes diana. Fue también durante este periodo cuando empezó mi interés por el receptor de glucocorticoides (GR), un miembro de la familia de receptores nucleares (NRs), y los mecanismos responsables de su acción anti-inflamatoria. En 1994 me incorporé al grupo del Dr. A. Muñoz en el IIB-CSIC de Madrid. Este grupo, líder en investigaciones en NRs, propició la consolidación de mi investigación en esta familia de reguladores transcripcionales, concretamente, en aquellos miembros con actividad anti-inflamatoria. La contribución más relevante de esta etapa fue demostrar la interacción negativa del GR con la ruta de la c-Jun N-terminal kinase (JNK) y proponer a esta interacción como un mecanismo mediador de la acción anti-inflamatoria de los glucocorticoides, hecho que fue confirmado posteriormente. En 1997 me incorporé como profesora titular al Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Farmacia de la UB donde fundé mi grupo. Desde entonces, nuestras investigaciones se han centrado en el estudio de los mecanismos responsables de la interacción entre la ruta de JNK y algunos NRs, así como, en las acciones fisiopatológicas y farmacológicas mediadas por esta interacción. Nuestras contribuciones más relevantes han sido demostrar la interacción directa entre JNK y GR como mecanismo mediador de la interferencia entre ambas rutas; que la inhibición de JNK media la acción anti-diabética de las glitazonas, ligandos del NR activado por proliferadores peroxisomales (PPAR) γ con actividad sensibilizadora a la insulina; y que la activación de JNK en las células pancreáticas productoras de insulina induce un fenotipo de intolerancia a la glucosa debido a la inhibición de la secreción de insulina en respuesta a hiperglucemia. Dado que este fenotipo que puede revertirse por tratamiento con glitazonas, también demostramos una acción directa de las glitazonas y su receptor PPARγ en células pancreáticas productoras de insulina, además de su ya reconocida acción en tejido adiposo.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- Como con otros aspectos de la vida, huiría de los estereotipos que pretenden definir/encorsetar lo que se necesita para ser un buen investigador científico, seguro que se puede llegar a ello desde distintas combinaciones/predisposiciones genéticas y entornos variados, no hay que desanimar a nadie. De hecho, características básicas como la curiosidad, el empeño y la perseverancia, la creatividad, el interés por las cosas que nos sorprenden, la capacidad de observación, de ver o interpretar las cosas desde puntos de vista insospechados, la inocencia/honestidad son ya diría que omnipresentes entre la población infantil y deberían preservarse, incluso potenciarse, en los programas educativos. Conservando estas habilidades, otras características básicas del investigador científico como el interés por el estudio y el aprendizaje continuado serían una evolución natural. Por otra parte, actualmente el desarrollo científico requiere en gran medida de la capacidad de trabajar en equipo.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- Como ya he apuntado previamente, mi grupo de investigación se centra en el estudio de la interacción de la ruta de JNK (y otras relacionadas como la de p38MAPK o de ERK) con algunos de los miembros de la familia de NRs, concretamente en aquellos que tiene actividad anti-inflamatoria como el GR, los miembros de la subfamilia de los PPARs o el receptor X del hígado (LXR). En concreto, estamos interesados en los mecanismos mediadores de esta interacción, y que parecen específicos de cada NR, y en las acciones, ya sean fisiológicas, patológicas y/o farmacológicas, en las que interviene esta interacción. La transcendencia de nuestras investigaciones está en que esta interacción participa en acciones farmacológicas relevantes, como la acción anti-inflamatoria o la anti-diabética, o patológicas, como la resistencia a la terapia con corticoides; por ello, conocer los mecanismos que median dicha interacción podría ofrecer nuevos frentes de acción farmacológica o estrategias terapéuticas alternativas, respectivamente.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R.- A nivel de ciencia básica, sin duda alguna el descubrimiento de la estructura de la doble hélice del DNA por Watson y Crick en 1953 porque respondió muchas de las preguntas candentes de su época, permitió comprender procesos tan fundamentales como la replicación del genoma o la transcripción génica, sentó las bases de la biología molecular y de la ingeniería genética y fue un ejemplo pionero y paradigmático de la relación estructura-función. ¡Todo ello en un artículo de una página!

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R.- Sinceramente, creo que una correcta articulación de la carrera científica es una de las asignaturas pendientes de nuestro país. Resulta difícil comprender por qué aún no lo hemos hecho, ya que tampoco es algo para lo que tengamos que inventar mucho, creo que el modelo anglosajón ha dado muestras más que suficientes de solidez y éxito en la promoción de la investigación científica, tanto a nivel de los profesionales como de su relación con la sociedad. El sistema anglosajón tiene la vía conocida como Tenure track que permite con el tiempo y la consolidación científica del investigador su estabilización laboral; la forma en cómo está articulada esta vía es muy distinta a la vía funcionarial que rige en nuestro país. Relacionado con esta circunstancia, otro de los motivos que impide el cambio a un sistema más eficiente es la impermeabilidad de nuestras instituciones científicas, en su gran mayoría sino todas, son compartimentos estancos que dificultan enormemente la movilidad esencial y natural de los profesionales, tanto en el ámbito nacional como internacional. Otros factores muy importantes son obviamente la falta tanto de recursos económicos destinados a la investigación como de una mínima política científica, así como, el general desinterés por parte de las instituciones gubernamentales en la ciencia. En este sentido, tanto el gobierno central como los autonómicos dedican lo mínimo para que el sector pueda sobrevivir y en los últimos años no llega ni para eso. Otro gran problema para la consolidación y competitividad de los equipos de investigación de nuestro país es la práctica inexistencia de personal de nivel posdoctoral o la figura de investigador senior/formado, que no sea necesariamente investigador principal. Esta circunstancia lleva a que la fuerza de trabajo la esté desarrollando personal predoctoral, hecho que claramente afecta negativamente a la competitividad. Los programas de contratación posdoctoral son testimoniales y los puestos de investigadores ya formados escasos y no están reconocidos suficientemente para que resulten atractivos. Por último, considero que también es necesaria una concienciación social de la importancia de la investigación y el avance científico para alcanzar y progresar en el estado de bienestar.

 

Perfil biográfico

Carme Caelles
Departamento de Bioquímica y Fisiología de la Universidad de Barcelona
Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.

 

Carme Caelles es profesora titular del Departamento de Bioquímica y Fisiología de la Universidad de Barcelona. Doctora en Farmacia por la Universidad de Barcelona, realizó estancias posdoctorales en el CID-CSIC de Barcelona, en el Departamento de Farmacología de UCSD (USA) y en el IIB “Alberto Sols” - CSIC de Madrid. Recientemente, ha realizado una estancia en el CRUK (Cambridge, UK). Sus estudios predoctorales contribuyeron a la identificación de la AMPK y de los genes de HMG-CoA reductasa en Arabidopsis thaliana. En su posdoctorado identificó que el supresor tumoral p53 puede inducir apoptosis independientemente de activación transcripcional y la interacción negativa entre los receptores nucleares y la ruta de JNK; tema que actualmente estudia su grupo y que ha demostrado que esta interacción media actividades anti-inflamatorias y antidiabéticas. Ha sido premio Joven Investigador de la Generalitat de Catalunya y, en el área de Biomedicina, Coordinadora del programa de becas FPU y Adjunto ANEP.

Socios Protectores