El papel de la ciclooxigenasa -2 (COX-2) en la fisiopatología cardiaca

Artículo publicado en mayo de 2018

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2018.05.1

Marta Casado

Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC)

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El infarto de miocardio (IM) sigue siendo un importante problema de salud pública. El mecanismo bioquímico de lesión y muerte celular del cardiomiocito tras IM sigue sin resolverse. Mediante el estudio de un modelo animal que sobreexpresa COX-2 constitutivamente en el cardiomiocito hemos obtenido más información sobre los mecanismos que conducen a la alteración de los procesos metabólicos en el infarto.

Dentro del complejo sistema que compone el cuerpo humano, es esencial que exista un equilibrio no sólo entre los órganos sino también entre las células individuales. Una perturbación de este equilibrio conduce a una patología. Para mantener el equilibrio, la naturaleza nos ha proporcionado una serie de sistemas reguladores. Los prostanoides constituyen uno de estos sistemas. Las prostaglandinas (PG) son un tipo de prostanoide que juegan un papel importante en numerosos procesos biológicos como la agregación plaquetaria, mantenimiento de la mucosa gástrica, reproducción, etc., y también en procesos patológicos como la inflamación, cáncer, aterosclerosis e infarto de miocardio (1).

La ciclooxigenasa (COX) es el enzima que cataliza el paso limitante en la síntesis de prostanoides. Existen dos isoformas: COX-1, una isoforma con expresión constitutiva; y COX-2, con expresión inducida por múltiples estímulos (óxido nítrico, citoquinas, factores de crecimiento o inflamatorios...).

COX-2 se expresa y se induce por diferentes estímulos en los diversos tejidos y tipos celulares que integran el sistema cardiovascular. COX-2 se expresa en la célula endotelial, músculo liso, placa de ateroma, etc. Quizás, el cardiomiocito es el tipo celular dentro del sistema cardiovascular donde el papel de COX-2 es más controvertido. Diversos trabajos han demostrado que diversos estímulos como IL-1beta, EGF o stress oxidativo, inducen COX-2 en cardiomiocitos neonatales a través de la cascada de señalización de p38 y p42/44 MAPK, protegiendo al cardiomiocito del daño oxidativo (2). Sin embargo, Goren y colaboradores han demostrado que mientras los cardiomiocitos fetales expresan COX-2 después del tratamiento con LPS o citoquinas proinflamatorias, los cardiomiocitos adultos y neonatales no expresan el enzima excepto tras periodos prolongados de cultivo, sugiriendo que la expresión de COX-2 está limitada a aquellas situaciones que conducen a desdiferenciación o remodelación tisular (3).

COX-2 se expresa en el miocardio humano isquémico y en cardiomiopatía dilatada pero se encuentra ausente en el cardiomiocito sano. Con respecto al papel de COX-2 en el infarto de miocardio, el trabajo de Saito y colaboradores demuestra que COX-2 se encuentra incrementada tanto en modelos experimentales de infarto como en humanos y que la inhibición de COX-2 mejora la función y el fallo cardiaco (4). Sin embargo, los trabajos del grupo de Bolli en el modelo de isquemia/reperfusión demuestran que COX-2 junto con NOS-2 median la fase tardía del precondicionamiento, siendo sus metabolitos PGE2, PGI2 y NO los que ejercen la acción cardioprotectora (5). Por otro lado, los animales carentes del gen de COX-2 presentan una lesión mayor después del daño por isquemia/repercusión (6).

De esta forma, el papel de la COX-2 en la fisiopatología cardiovascular sigue siendo polémico, con más de 500 artículos en las bases de datos, proponiendo a metabolitos derivados de los COX-2 papeles pro- o anti-protección en diferentes patologías. Además de esto, una cuestión relevante en las patologías cardíacas es el hecho de que la mayoría de ellos están relacionados más con los síntomas que con los eventos moleculares que conducen a tales alteraciones (7).

Con el fin de esclarecer esta controversia nuestro grupo ha desarrollado un modelo de ratón transgénico que sobreexpresa COX-2 constitutivamente en el cardiomiocito. Los animales carecen de un fenotipo aparente pero el modelo de isquemia/reperfusión en corazón aislado indica que los animales transgénicos para COX-2 están protegidos frente a la lesión presentando una recuperación funcional incrementada y una disminución en la necrosis celular. El pretratamiento de los animales con un inhibidor específico de la COX-2 atenúa la cardioprotección, con una correlación entre los niveles de PGE2 en miocardio y la extensión de la muerte celular (8). Como primer paso hacia el descubrimiento de los mecanismos precisos mediante los cuales la COX-2 induce cardioprotección, hemos llevado a cabo el análisis del proteoma diferencial de cardiomiocitos de animales silvestres frente a transgénicos en condiciones basales. Los principales hallazgos en este estudio indican que el enzima COX-2 induce alteraciones en la actividad respiratoria mitocondrial. Nuestro estudio muestra que COX-2 en cardiomiocitos (suponemos que los efectores son metabolitos derivados de COX-2) es capaz de aumentar subunidades complejas específicas de la vía OxPhos, mejorando la capacidad respiratoria y la producción de ATP por las mitocondrias. Además, COX-2 podría estar involucrada en cambios metabólicos que recuerden a los logrados después del precondicionamiento, evitando la generación de metabolitos dañinos liberados después de la reoxigenación.

La generación y caracterización de modelos de ratón alterados genéticamente ha facilitado en gran medida la identificación de los mecanismos mediante los cuales el enzima COX-2 contribuye a la fisiología normal y a diversos estados patológicos. La generación de nuevos modelos transgénicos, incluida la generación de modelos que pueden permitir el control temporal y espacial de la expresión génica de COX-2 que ya estamos creando en nuestro grupo usando la revolucionaria metodología CRISPR, será una gran ventaja para profundizar en el papel “equilibrista” de las PGs.

 

 

 

 Figura Marta Casado

Figura. La polémica del enzima COX-2 en la patología cardiaca: ¿ángel o demonio?

 

Referencias:

1.- http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2016.04.1
2.- Frias MA, Rebsamen MC, Gerber-Wicht C, Lang U. Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):57-65.
3.- Goren N., Cuenca J., Martín-Sanz P. & Boscá L. Cardiovascular Res. 64:289-297, 2004.
4.- Saito T, Rodger IW, Hu F, Robinson R, Huynh T, Giaid A. J Mol Cell Cardiol. 2004 Jul;37(1):71-7.
5.- Bolli R. (2007) Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 292: H19-H27.
6.- Camitta M.G.W., Scott A., Gabel B.S., Chulada P. et al. (2001) Circulation 104:2453-2458.
7.- Goh et al; PNAS 104:8685–8690; 2007.
8.- Inserte J, Molla B, Aguilar R, Través PG, Barba I, Martín-Sanz P, Boscá L, Casado M, Garcia-Dorado D. J Mol Cell Cardiol. 2009 46(2):160-8.

 

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Entrevista

Marta Casado

Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC)

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P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- Parece una paradoja pero compartiendo minutos con mi abuela en la cocina. Esos momentos mezclando ingredientes, siguiendo recetas e improvisando cantidades me inculcaron la pasión por experimentar.

P.- ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- Durante mi carrera dos excelentes científicas han fomentado y ampliado mi vocación: la Dra. Paloma Martín Sanz, a la que debo mi entusiasmo por la ciencia y que me transmitió su rigor científico, y la Dra. Sophie Vaulont, que me inició en el fascinante mundo de los animales modificados genéticamente. En parte les debo a ellas la ilusión por saber. Esta ilusión es lo único que mueve la ciencia.

P.- ¿Recibió de joven algún consejo al cual siga siendo fiel?

R.- El consejo que me dieron mis padres, que hiciera siempre lo que más me gustaba. Y por suerte lo estoy haciendo. Es un verdadero lujo poder trabajar en lo que te gusta.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- En 1990 y 1991 disfruté de 2 becas de introducción a la investigación del CSIC, las llamadas becas bicicleta, que me ayudaron a confirmar que mi vocación era la ciencia. Al terminar la licenciatura solicité una beca al Ministerio de Educación y Ciencia para trabajar en el grupo de la Dra. Paloma Martín Sanz sobre la regulación del metabolismo glucídico en la transición fetal/neonatal. Pusimos de manifiesto la relevancia fisiológica de la presencia de distintos isoenzimas de la PFK-2/FBPasa2 durante la transición perinatal que permite que la vía gluconeogénica no esté operativa en el hígado fetal, expresándose tras el nacimiento otra isoenzima que permita la gluconeogénesis. Tras la defensa de mi tesis, me incorporé al grupo de la Dra. Sophie Vaulont en el Institut Cochin (París) para estudiar el papel de dos factores de transcripción, USF1 y USF2, en la regulación de la expresión génica por glucosa gracias a la creación de dos modelos de ratones transgénicos en los que ambos genes fueron invalidados por recombinación homóloga. Tras 4 años de postdoc volví a España incorporándome brevemente con la Dra. Martín Sanz con un Contrato de reincorporación. Durante ese año iniciamos el estudio del papel de la ciclooxigenasa 2 en la regeneración hepática. Tras aprobar la oposición a Científico Titular me incorporé al Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC) iniciando mi propio grupo de investigación. Llevamos en paralelo 2 líneas de investigación. Por un lado, estudiamos la implicación de factores de transcripción clave en el metabolismo de la glucosa en patologías metabólicas como la diabetes mellitus o la obesidad, con la importancia que ello supone para el desarrollo de futuras terapias y el establecimiento de pautas dietéticas. Caracterizamos los promotores humanos de los factores de transcripción SREBP e INSIG que controlan la expresión génica de genes encargados del control del metabolismo glucídico. Al mismo tiempo, desde el Servicio de Transgénesis y Biología Reproductiva del IBV, que inicié al incorporarme al IBV, desarrollamos modelos para el estudio del papel de la ciclooxigenasa 2 en hígado y corazón, demostrando la implicación de las prostaglandinas en procesos inflamatorios y regenerativos, línea de trabajo que seguimos actualmente.

P.- ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Por supuesto; siempre me ha atraído el metabolismo, me imagino que debido a que en mi familia hemos tenido casos de diabetes tipo 2 y obesidad y de alguna manera siempre he querido pensar que aportaba un pequeño granito de arena para solucionar estas patologías. Por otro lado, desde el punto de vista personal, mis estancias en distintos países han sido enriquecedoras.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- Constancia, positividad, ética, y sobre todo pasión por saber. Tal y como nos ha transmitido el gran Mario Capecchi, premio Nobel de Medicina en 2007: "If you're passionate on a project then you'll do a good job. You need to have passion!"

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Creo que esta profesión debe ser vocacional y eso es lo primero que yo les preguntaría. Les aconsejaría que hicieran estancias en muchos centros no sólo para saber cómo se trabaja en otros laboratorios sino también para dar con el tema de investigación que más les pueda interesar.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- La ciclooxigenasa (COX) es el enzima que cataliza el paso limitante en la síntesis de prostanoides. Las prostaglandinas juegan un papel importante en numerosos procesos biológicos como la agregación plaquetaria, mantenimiento de la mucosa gástrica, reproducción, etc., y también en procesos patológicos como la inflamación y el cáncer. COX-2 se expresa y se induce por diferentes estímulos en diversos tejidos y tipos celulares, pero en el hepatocito su expresión está limitada a aquellas situaciones fisiopatológicas que conducen a desdiferenciación, regeneración o proliferación celular.
El objetivo principal de nuestra línea actual es arrojar luz sobre el papel de las prostaglandinas dependientes de COX-2 en procesos de isquemia/reperfusión y la función mitocondrial en hígado (relacionado con el trasplante hepático ortotópico (OLT), o en corazón (relacionado con el infarto de miocardio).

P.- ¿Cómo ve el futuro de esta área científica?

R.- El trasplante hepático ortotópico (OLT) sigue siendo el tratamiento estándar para pacientes con enfermedad hepática en etapa terminal e insuficiencia hepática irreversible. En España se llevaron a cabo aproximadamente 1000 trasplantes de hígado, un costoso y arriesgado procedimiento médico con un costo estimado de 130.000 €, y hay alrededor de 700 personas en la lista de espera para trasplantes. El creciente éxito del OLT se enfrenta a una escasez cada vez mayor de órganos disponibles. Por lo tanto, el uso más amplio de órganos marginales en los últimos años ha estado acompañado por un resurgimiento del interés en estrategias para optimizar la condición de los órganos disponibles durante el período de preservación. Se necesitan estrategias innovadoras para la protección de los órganos para ampliar el conjunto de donantes y lograr mejores resultados para la OLT.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R.- Para mí sin duda la posibilidad de generar modelos animales transgénicos. Tanto la transgénesis aditiva mediante microinyección pronuclear, como la transgénesis dirigida tanto por el método que permite inactivar genes mediante recombinación homóloga en células ES de ratón así como la revolución CRISPR que lo absorbe todo últimamente en Biomedicina.El trasplante hepático ortotópico (OLT) sigue siendo el tratamiento estándar para pacientes con enfermedad hepática en etapa terminal e insuficiencia hepática irreversible. En España se llevaron a cabo aproximadamente 1000 trasplantes de hígado, un costoso y arriesgado procedimiento médico con un costo estimado de 130.000 €, y hay alrededor de 700 personas en la lista de espera para trasplantes. El creciente éxito del OLT se enfrenta a una escasez cada vez mayor de órganos disponibles. Por lo tanto, el uso más amplio de órganos marginales en los últimos años ha estado acompañado por un resurgimiento del interés en estrategias para optimizar la condición de los órganos disponibles durante el período de preservación. Se necesitan estrategias innovadoras para la protección de los órganos para ampliar el conjunto de donantes y lograr mejores resultados para la OLT.

P.- ¿Cuál es el avance científico que más le ha impresionado?

R.- Creo que la revolución CRISPR, no sólo por el potencial que tiene la herramienta sino por lo que refleja en su totalidad. Es la unión de la investigación básica y el potencial de su uso que es descubierto posteriormente por científicos con visión (esa visión es la que me impresiona y que perseguimos todos los científicos). Me refiero a que todo surge de los trabajos de Francis Mojica, que propuso que los sistemas CRISPR en realidad eran un sistema inmune de defensa adaptativo de las bacterias, hasta los trabajos de Zhang, Doudna y Charpentier, que tuvieron la visión de aplicar los hallazgos de Francis para la edición génica. Si no han obtenido todavía el Premio Nobel es porque son más de tres personas las implicadas en esta historia, y al lío de patentes CRISPR que impide aprovechar las oportunidades que nos ofrecen las CRISPR tanto en terapia como en biotecnología, para su aplicación industrial.

P.- ¿Cuál ha sido su mayor sorpresa en el área de investigación en que trabaja?

R.- La verdad es que nuestros hallazgos del efecto protector de la COX-2 en patologías como el hígado graso no alcohólico o el infarto de miocardio me sorprendieron bastante dado el papel que juegan las prostaglandinas en procesos inflamatorios. Supongo que por eso luchamos con toda la industria de los antiinflamatorios no esteroideos de uso casi irracional por la sociedad. Es posible que tengamos que explorar la posibilidad de activar específicamente la enzima COX-2.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R.- Considero que se necesita estabilidad en las plantillas, más categorías profesionales tanto en periodos de formación como ya en periodos de consolidación científica. Y más promociones, tanto en la escala de científico como en la escala técnica.

P.- ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- Creo que la palabra clave es ESTABILIDAD, estabilidad presupuestaria y estabilidad de plantillas. Trabajamos con la incertidumbre de cuándo saldrán las convocatorias, de la renovación del personal, las becas asociadas a proyectos se resuelven cuando ya ha transcurrido un año y medio del mismo... Por otro lado, no hay reconocimiento a nuestra labor investigadora. Trabajamos por vocación, es verdad, pero es un trabajo, no una diversión.

 

Perfil biográfico

Marta Casado

Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC)

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Licenciada en Farmacia por la Universidad Complutense de Madrid, cursé mi tesis doctoral estudiando el metabolismo glucídico hepático en la transición fetal/neonatal (Doctora en Farmacia, 1996). Durante mi etapa postdoctoral en el Institut Cochin (París), donde me inicié en la transgénesis animal, continué con el estudio de los mecanismos moleculares de la regulación de la expresión génica por glucosa. En el año 2000 me incorporé como Científico Titular en el Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC) donde estudiamos, en un principio, la implicación de factores de transcripción claves en el metabolismo de la glucosa en patologías metabólicas como la diabetes mellitus o la obesidad. Al mismo tiempo, desde el Servicio de Transgénesis y Biología Reproductiva del IBV que dirijo, desarrollamos modelos para el estudio del papel de la ciclooxigenasa 2 en hígado y corazón. Gracias a estos modelos hemos podido demostrar la implicación de las prostaglandinas en procesos inflamatorios y regenerativos, línea de trabajo que seguimos actualmente.

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