La senescencia celular: un viejo conocido con nuevas funciones

Artículo publicado en junio de 2018

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2018.06.1

Ignacio Palmero

Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” CSIC-UAM de Madrid

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La senescencia celular es una respuesta clave en el control del balance celular, mediante el bloqueo de división celular y la eliminación mediada por el sistema inmune. En los últimos años se ha hecho evidente la importancia de senescencia en diversas situaciones fisiológicas y patológicas como cáncer, desarrollo o envejecimiento, y se han sentado las bases para nuevas terapias basadas en senescencia.

El fenómeno de la senescencia celular fue descrito por primera vez por Leonard Hayflick hace algo más de 50 años, mientras estudiaba el comportamiento de células cultivadas en el laboratorio. Hayflick observó que células normales, no tumorales, experimentaban un número limitado de divisiones, después de las cuales entraban en una situación de ausencia de división, que definió como senescencia celular. Desde esta observación seminal, que marcó el inicio de esta área de investigación, hasta la actualidad, el campo de senescencia ha experimentado una expansión dramática. Aunque durante un tiempo la senescencia sufrió una cierta mala prensa y fue criticada por algunos como una “rareza” propia de células en condiciones artificiales de cultivo en el laboratorio, el panorama ha cambiado de forma radical en los últimos años y hoy se reconoce a la senescencia celular como un proceso clave en situaciones patológicas y fisiológicas tan variadas como el cáncer, la fibrosis o el desarrollo embrionario.

Además de por la ausencia de división, las células senescentes se distinguen por una serie de rasgos morfológicos y moleculares, si bien ninguno de ellos es universal o completamente específico. Entre ellos destaca la presencia de una actividad Beta-Galactosidasa lisosomal denominada SA-BetaGal (Beta-Galactosidasa asociada a la senescencia) que permite identificar mediante una sencilla tinción la presencia de células senescentes tanto en el laboratorio como en tejidos humanos o de animales de experimentación. A nivel molecular, la respuesta de senescencia está sometida a una estricta regulación donde juegan un papel esencial genes y vías alterados en cáncer, como Retinoblastoma, p53 y los productos del locus CDKN2A, p16INK4A y ARF(Salama et al., 2014).

Las células senescentes se comunican con su entorno, principalmente mediante un conjunto de factores solubles liberados por estas células, que se conoce como el fenotipo secretor asociado a senescencia o SASP (Kuilman and Peeper, 2009). La acción del SASP es clave en la actividad de células senescentes in vivo, de maneras muy variadas. El SASP puede extender el fenotipo senescente a células de su entorno mediante un mecanismo paracrino y promover la eliminación de células senescentes mediante el reclutamiento de células del sistema inmune. Pero paradójicamente, el SASP también tiene efectos perjudiciales puesto que puede promover
el crecimiento tumoral o causar deterioro de los tejidos durante el envejecimiento. Esta dualidad de senescencia, con efectos tantos positivos como negativos tiene importantes implicaciones para el papel de las células senescentes in vivo.

Uno de los mayores avances en el campo en los últimos años ha sido el reconocimiento del papel de senescencia en patologías humanas. Inicialmente se estableció su importancia en cáncer, donde actúa como barrera antitumoral en lesiones premalignas, como los papilomas cutáneos o los adenomas pulmonares, para impedir que células potencialmente tumorales proliferen y puedan dar lugar a tumores malignos (Collado and Serrano, 2010). Pero en los últimos años, el espectro de enfermedades donde la senescencia juega un papel se ha multiplicado y se han acumulado evidencias sólidas de su implicación en una larga lista de patologías, muchas de ellas asociadas al envejecimiento, como fibrosis en distintos órganos, diabetes, enfermedad renal, arterioesclerosis o sarcopenia, entre otras (Munoz-Espin and Serrano, 2014). Curiosamente, el papel de senescencia es en unos casos protector frente a la enfermedad, mientras que en otros parece favorecer su aparición. Más allá de esta conexión con patologías, existe también una senescencia fisiológica programada que se activa en momentos y regiones específicas durante el desarrollo embrionario, aparentemente facilitando la eliminación de estructuras transitorias (He and Sharpless, 2017; Munoz-Espin and Serrano, 2014). Para integrar estas funciones tan diversas y a veces paradójicas, se ha propuesto que la senescencia es un mecanismo general de control de balance celular que comporta la eliminación de células dañadas o no requeridas a través de la inhibición de proliferación y eliminación inmunitaria mediada por el SASP, en un proceso frecuentemente asociado a regeneración. Así, las diversas patologías asociadas a senescencia se deberían a defectos en este proceso, bien por la falta de activación de senescencia, como en el caso del cáncer o ciertos tipos de fibrosis o, como en envejecimiento, por la acumulación excesiva de células senescentes unida a la capacidad disminuida de regeneración.

Se considera que el impacto de la presencia de células senescentes in vivo depende en gran medida de su persistencia. La senescencia transitoria que se activa en respuesta a situaciones de estrés o bien por señales fisiológicas y se resuelve por su eliminación mediada por el SASP es en general favorable para el organismo. Por el contrario, la acumulación de células senescentes, como la que se produce por ejemplo durante el envejecimiento o ciertos tipos de fibrosis es perjudicial, principalmente por los efectos negativos asociados a la producción crónica del SASP, como inflamación o deterioro de la integridad de los tejidos (He and Sharpless, 2017).

La constatación de la importancia de senescencia en patologías tan diversas ha generado un enorme interés en explorar el potencial de la manipulación terapéutica de senescencia. Uno de los campos donde estos abordajes parecen más prometedores hasta la fecha es en envejecimiento. Elegantes ensayos en modelos animales han servido como prueba de concepto de que la eliminación selectiva de células senescentes puede alargar la longevidad, al limitar diversas patologías asociadas a envejecimiento en el corazón, riñón y otros órganos. Estos prometedores resultados han sentado la base para que laboratorios de investigación y compañías biotecnológicas y farmacéuticas se hayan lanzado en los últimos años a la búsqueda de fármacos y estrategias terapéuticas basadas en senescencia. Dado el papel dual de senescencia en patologías, estrategias tanto para promover como para bloquear senescencia, pueden estar indicadas según los casos. Así, los fármacos senolíticos que eliminan selectivamente células senescentes (como el inhibidor de la familia Bcl, Navitoclax) podrían ser adecuados para tratamientos contra enfermedades asociadas a envejecimiento, mientras que compuestos senogénicos que inducen senescencia (como Palbociclib, un inhibidor de quinasas dependientes de ciclinas) tendrían utilidad como drogas antitumorales (Kirkland et al., 2017; Nardella et al., 2011). El panorama a día de hoy es sin duda muy alentador respecto al potencial de estas terapias, pero se impone ser cautos mientras no se disponga de resultados de ensayos clínicos que establezcan su eficacia y posibles efectos secundarios.

Sin duda, medio siglo después del descubrimiento de Hayflick, el campo de senescencia vive un momento excitante y, por primera vez en todo este tiempo, quizás no esté muy lejos la fecha en que aquella observación del comportamiento de células en el laboratorio se pueda traducir en terapias efectivas para enfermedades humanas.

 

 

 

 FIGURA IPALMERO


 

Referencias:

1. Collado, M., and Serrano, M. (2010). Senescence in tumours: evidence from mice and humans. Nature Reviews Cancer 10, 51-57.
2. He, S., and Sharpless, N.E. (2017). Senescence in Health and Disease. Cell 169, 1000-1011.
3. Kirkland, J.L., Tchkonia, T., Zhu, Y., Niedernhofer, L.J., and Robbins, P.D. (2017). The Clinical Potential of Senolytic Drugs. Journal of the American Geriatrics Society 65, 2297-2301
4. Kuilman, T., and Peeper, D.S. (2009). Senescence-messaging secretome: SMS-ing cellular stress. Nature Reviews Cancer 9, 81-94.
5. Munoz-Espin, D., and Serrano, M. (2014). Cellular senescence: from physiology to pathology. Nature Reviews Molecular Cell Biology 15, 482-496.
6. Nardella, C., Clohessy, J.G., Alimonti, A., and Pandolfi, P.P. (2011). Pro-senescence therapy for cancer treatment. Nature Reviews Cancer 11, 503-511.
7. Salama, R., Sadaie, M., Hoare, M., and Narita, M. (2014). Cellular senescence and its effector programs. Genes & Development 28, 99-114.

 

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Entrevista

Ignacio Palmero

Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” CSIC-UAM de Madrid

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P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Me inicié en investigación durante mi tesis doctoral en el Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” de Madrid, estudiando regulación de expresión génica en el crustáceo Artemia, por aquel entonces un prometedor modelo para estudio de desarrollo en invertebrados. Acabada mi tesis, inicié una estancia postdoctoral en el laboratorio de Gordon Peters en el Imperial Cancer Research Fund de Londres. En este grupo me centré en el estudio del ciclo celular y la senescencia celular, iniciando lo que iba a ser el tema central de mi investigación desde entonces. Nuestro trabajo consistió principalmente en estudiar el papel en senescencia de los productos del locus supresor tumoral Ink4a/Arf, el inhibidor de ciclo p16 y el activador de p53 Arf, que acababan de ser identificados. De vuelta a España, continué esta línea de trabajo en una nueva estancia postdoctoral en el laboratorio de Manuel Serrano, en el Centro Nacional de Biotecnología de Madrid, donde pudimos identificar una nueva vía de activación de p53 en respuesta a oncogenes mediada por la proteína Arf. A partir del año 2002 establecí mi propio grupo de investigación en el Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”, donde continuamos trabajando en el estudio de la senescencia celular y su conexión con cáncer, así como otras patologías o procesos fisiológicos.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- Cualquiera que se dedique a esta actividad sabe que el oficio de investigador es muy exigente y requiere una combinación particular de capacidades intelectuales, prácticas y de carácter. Un buen investigador en el área de biomedicina debe reunir inteligencia, curiosidad, rigor, capacidad de trabajo y un importante componente de resiliencia para afrontar las frustraciones y resultados adversos que se dan a menudo en este trabajo. Además, cada fase de la carrera investigadora conlleva rasgos específicos. Las etapas donde el trabajo experimental ocupa la mayor parte del tiempo requieren orden, eficiencia y organización. Por otra parte, el trabajo de mentor implica comunicación, capacidad de liderazgo y de gestión de equipos. Como queda dicho, las exigencias son importantes, pero si existe vocación y pasión, el esfuerzo queda compensado.

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Esfuerzo, ilusión y perseverancia. Es cierto que el entorno, especialmente en este país, no parece muy favorable por los problemas generales de financiación, y en particular de becas predoctorales, y por el futuro profesional incierto. Pero quien tenga vocación de desarrollar una carrera científica debe esforzarse por llevarla a cabo, siendo consciente de las dificultades, pero sin caer en un pesimismo excesivo. Es esencial elegir un buen grupo (que los hay y excelentes en nuestro país) y un proyecto que ilusione. Y hacerse preguntas, tener curiosidad, leer mucho y trabajar duro.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- En nuestro laboratorio estudiamos el proceso de senescencia celular y su conexión con diferentes situaciones fisiológicas y patológicas. Aunque se caracterizó inicialmente y se ha estudiado extensivamente en células en cultivo, hoy en día está bien establecida la relevancia de senescencia in vivo en conexión con diversas patologías como cáncer, fibrosis o envejecimiento o en procesos fisiológicos como el desarrollo embrionario. Abordamos esta cuestión desde diferentes puntos de vista y usando abordajes experimentales variados. Nuestra aproximación general consiste en la utilización de modelos celulares para análisis de expresión génica y screenings que permitan la identificación de nuevos reguladores de senescencia para posteriormente estudiar su impacto in vivo mediante modelos animales. Siguiendo este esquema, uno de nuestros proyectos nos ha permitido recientemente identificar un papel clave en regulación de senescencia de la homeoproteína SIX1, un regulador esencial de organogénesis durante desarrollo, reactivado aberrantemente en tumores. En base a estas observaciones, actualmente estudiamos la relevancia del papel de SIX1 como regulador de senescencia en su función en desarrollo y cáncer.

P.- ¿Cuál ha sido su mayor sorpresa en el área de investigación en que trabaja?

R.- Sin duda, la revolución vivida en el campo de senescencia en los últimos años con la oleada de resultados que ha evidenciado la importancia de senescencia in vivo en una gran variedad de situaciones patológicas y fisiológicas. Estos resultados han cambiado la percepción general de la importancia de senescencia y han generado un enorme interés que se ha extendido a investigadores de muy diversas áreas antes aparentemente alejadas de la senescencia. Y como consecuencia de estas evidencias, el creciente interés en terapias basadas en manipulación de senescencia, con la identificación de fármacos con poder de inducción de senescencia (senogénicos) o de eliminación de células senescentes (senolíticos).

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R.- La carrera científica actual en España adolece de importantes problemas, que unidos al crónico problema de financiación y las trabas administrativas nos coloca en situación muy poco competitiva en relación con nuestros colegas en otros países. En la mayor parte de los casos, una carrera científica en nuestro país pasa, casi sin solución de continuidad, de etapas de extrema precariedad e inseguridad a la estabilización permanente con la fórmula de investigadores funcionarios de instituciones como el CSIC o de Universidades. Sería necesario un sistema más flexible y gradual, con evaluaciones periódicas, más en la línea de lo que existe en otros países, y que incluya figuras como investigadores senior con contratos indefinidos (no necesariamente ligados al papel de investigador independiente) y técnicos con contratos estables, que son parte esencial de los grupos de investigación estables y competitivos.

 

Perfil biográfico

Ignacio Palmero

Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” CSIC-UAM de Madrid

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Ignacio Palmero cursó la carrera de Ciencias Biológicas en la Universidad Complutense de Madrid y obtuvo el doctorado en Bioquímica y Biología Molecular por la Universidad Autónoma de Madrid. Posteriormente realizó estancias postdoctorales en los laboratorios de Gordon Peters, en el Imperial Cancer Research Fund de Londres (1991-1996) y de Manuel Serrano en el Centro Nacional de Biotecnología de Madrid (1997-2001), donde se inició en el estudio de la senescencia celular. Desde 2002 dirige el laboratorio de Senescencia Celular y Supresión Tumoral en el Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” CSIC-UAM de Madrid. El interés del grupo es el estudio de los mecanismos de control de la senescencia celular y su conexión con diversas situaciones fisiológicas y patológicas.

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