Las distrofias hereditarias de la retina: un doble reto

Artículo publicado en diciembre de 2014.

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2014.12.1

Enrique de la Rosa 
Dpto. de Medicina Celular y Molecular, Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC
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El estudio de las enfermedades degenerativas de la retina que llevan a la ceguera persigue comprender el exquisito balance de procesos moleculares y celulares en los que se basa la visión, y de cómo su desequilibrio lleva a la disfunción y la muerte de los fotorreceptores, pero también contribuir a desarrollar un tratamiento para este grupo de distrofias actualmente incurables.

 

La retina de los vertebrados es una parte del sistema nervioso central contenida en el globo ocular y conectada con el cerebro a través del nervio óptico. Su función primordial es realizar la fototransducción, que consiste en convertir la energía electromagnética de luz en señales neuroquímicas y electroquímicas entendibles por el cerebro. También realiza las primeras etapas del procesamiento de la imagen visual. La fototransducción tiene lugar en el segmento externo de los fotorreceptores, conos y bastones, altamente polarizados. La estructura y fisiología celulares del fotorreceptor son muy complejas. Su correcto funcionamiento depende no solo del mecanismo de la fototransducción, sino también de interacciones intracelulares con la glía de Müller y el epitelio pigmentario, así como de su conexión con las neuronas post-sinápticas. El lector interesado puede encontrar una descripción detallada en The Retina: An Approachable Part of the Brain, Revised Edition, John E. Dowling (2012).
Considerando toda esta complejidad estructural y funcional, es fácil entender que se hayan identificado más de 250 genes y loci génicos mutados en pacientes de distrofias heredodegenerativas de la retina. A pesar de esta enorme diversidad en su origen, en muchos casos las manifestaciones clínicas son coincidentes: pérdida de los bastones por un proceso patológico de muerte celular programada, seguida de la muerte de los conos y la desorganización del resto de la retina. Ello lleva a la pérdida progresiva de visión, que empieza por ceguera nocturna y visión en túnel. No existe ninguna terapia eficaz para este tipo de ceguera.
El primer reto al que hago referencia en el título es el poder proporcionar a los pacientes un tratamiento. La curación de una enfermedad monogénica de penetrancia completa, como las que estamos refiriendo aquí, debe venir de la terapia génica. Sin embargo, la multitud de genes y loci implicados, las muy diversas mutaciones que presentan cada uno de ellos y los estadios progresivos de la enfermedad hacen necesario el desarrollo de varios tipos de terapias aplicables en diversos tipos de pacientes según el origen de la enfermedad y el estado de degeneración alcanzado. Las terapias independientes de la mutación son una alternativa necesaria. Nuestro grupo puso de manifiesto, trabajando en el modelo de desarrollo de la retina de embrión de pollo, que la proinsulina, el producto primario de traducción del gen de la insulina, es un factor de supervivencia neuronal. Dado que los mecanismos de regulación y ejecución de la muerte celular programada son similares tanto en condiciones fisiológicas como en las patológicas, nos decidimos por probar si la proinsulina podía ser también un factor neuroprotector de los fotorreceptores en ratones modelo de la enfermedad. Esta es una historia que ya he contado anteriormente y que está accesible en (http://www.apored.es/divulgacion/articulo_4.html).
El segundo reto es lograr comprender las bases moleculares y celulares de un grupo de condiciones fisiopatológicas tan complejo. Para abordar este apasionante reto científico, la neuroprotección ha resultado ser una herramienta esencial. Nos ha ayudado a caracterizar procesos intracelulares, en el propio fotorreceptor, así como intercelulares, entre el fotorreceptor y otras células de la retina, poco conocidos. Nuestros estudios han puesto de manifiesto un efecto dual de la microglía. La microglía es un linaje de macrófagos residente en el sistema nervioso. Ante el daño genético en el fotorreceptor se produce una activación y polarización de la misma hacia fenotipo pro-inflamatorio, que parece colaborar en la muerte de los fotorreceptores. Un factor de supervivencia como el IGF-I, que retarda la muerte de los fotorreceptores, requiere para su acción de la microglía, posiblemente polarizada hacia un fenotipo anti-inflamatorio. Estos estudios son un ejemplo de cómo la neuroprotección ha definido una nueva diana terapéutica para la enfermedad: el proceso neuroinflamatorio asociado a la enfermedad.
Estamos probando nuevas familias de moléculas que modulan la inflamación con la idea de poder así desarrollar nuevas alternativas de tratamiento y, además, profundizar en la comprensión de la enfermedad. Ese es el doble reto que cubre desde los aspectos más básicos hasta el desarrollo de tratamientos para la neurodegeneración retiniana.

 

 

 

  Figura. Un bucle neuroinflamatorio como posible diana terapéutica.

 

 

 

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Entrevista

Enrique de la Rosa 
Dpto. de Medicina Celular y Molecular, Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC 
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P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? No tengo consciencia de un hecho determinante, sino más bien me recuerdo desde siempre con una inmensa curiosidad. Me gustaba desmontar mis juguetes y los muebles de mi casa, hacer experimentos en mi habitación y, sobre todo, devorar libros de todo tipo, en particular un par de colecciones cuyos libros se titulaban "Maravillas de...". Seguro que su lectura reafirmó mi inclinación por la ciencia y la tecnología. También recuerdo un muy buen profesor de Química y otro de Física, muy estimulantes de mi vocación por las ciencias, así como uno bastante limitado de Biología que, paradójicamente, me influyó para tomar la decisión de estudiar Ciencias Biológicas, "a ver si lograba enterarme de qué iba aquello".

 

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.-Estudié Ciencias Biológicas en la Universidad Autónoma de Madrid. Desde segundo de carrera me sentí atraído por la Bioquímica y el Sistema Nervioso. Sin embargo, una oferta del Prof. David Vázquez me llevó a realizar la Tesis Doctoral sobre El modo de acción de antibióticos beta-lactámicos en su laboratorio del Centro de Biología Molecular, CSIC-UAM, dirigido por el Dr. Miguel Ángel de Pedro. Para el posdoctoral retomé mi área favorita, la Neurobiología, y pasé 4 años en el Instituto Max-Planck de Biología del Desarrollo, en Tübingen, Alemania. Trabajé en el departamento dirigido por el Prof. Dr. Uli Schwarz, investigando sobre Guía axonal en el desarrollo de la retina. Era un proyecto en colaboración con el grupo del Prof. William J. Dreyer, de Caltech, Pasadena, California, EE.UU, cuyas ideas sobre la diversificación somática de las neuronas me influyeron en etapas posteriores de mi carrera. Volví a España, a la nueva sede del Instituto Cajal del CSIC, al grupo que inició el Dr. Alfredo Rodríguez-Tébar. En esta etapa estudié El papel de las neurotrofinas en el desarrollo de la retina. A continuación me trasladé al Centro de Investigaciones Biológicas, al grupo de la Profesora Flora de Pablo, con quien colaboro desde entonces. Pusimos en conjunción nuestros intereses mutuos y empecé a investigar El papel de la insulina en el desarrollo del sistema nervioso. Los resultados me fueron llevando, sucesivamente, a estudiar Los procesos de muerte celular programada durante las etapas tempranas del desarrollo de la retina, y La atenuación de los procesos degenerativos de la retina. Esta última línea ha dado lugar a un fuerte compromiso con la transferencia del conocimiento, incluyendo la creación de una empresa de base tecnológica, y con la divulgación, tanto a los pacientes afectados por las distrofias hereditarias de la retina como a la sociedad en general.

 

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- En mi despacho tengo colgada una frase de Judah Folkman: "Most research is failure. You work for years and years, and then every once in a while there is a tremendous finding, and you realize for the first time in your life that you know something that nobody else in history has ever known." A los jóvenes que se plantean empezar una carrera investigadora les animaría a preguntarse si lo segundo (you know something that nobody else in history has ever known) les compensa por lo primero (Most research is failure). Y, además, tomando prestada la dedicatoria de Tesis que me hizo una doctoranda, Aixa Morales, les recomendaría "poner sus límites en el horizonte".

 

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- Hemos ido evolucionando y, en la actualidad, estamos bastante centrados en la neuroprotección, entendida como una meta y como una herramienta. La neuroprotección, cualquier procedimiento aplicado al sistema nervioso que preserva su integridad celular y funcional, es una meta importante, pues las enfermedades neurodegenerativas son un azote de nuestra sociedad. No creo que nadie dude que causan un gran sufrimiento personal, familiar y, adicionalmente, un enorme coste económico. Estudiamos distrofias hereditarias de la retina, que describiré en detalle en el artículo acompañante. Dichas enfermedades, así como la práctica totalidad de las neurodegenerativas, carecen de tratamientos realmente efectivos en la actualidad. Y esto se debe, al menos en parte, a que no están claramente definidas sus bases moleculares y celulares. Hemos aprendido con nuestro trabajo que aquellos tratamientos que inducen neuroprotección en modelos animales de la enfermedad también nos permiten jerarquizar las alteraciones fisiopatológicas en el curso de la enfermedad; es decir, poner de manifiesto aquellas que son más relevantes y que, por tanto, las hacen dianas terapéuticas preferentes para el desarrollo de tratamientos. Además, no nos hemos conformado con "curar ratones" y nos hemos lanzado al campo del desarrollo de terapias aplicables en pacientes.

 

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R.- Los diversos proyectos genoma. Debo reconocer que, aunque inicialmente este tipo de abordaje no me convencía demasiado, dado que era un ejemplo de ciencia sin hipótesis, han revolucionado el campo de la biología y la biomedicina en todas sus vertientes: la más básica, al evidenciar, entre otras cosas, elementos reguladores de la expresión génica antes totalmente desconocidos; la más aplicada, al poner las bases de la medicina personalizada, de la nutrición personalizada, etc.; y, por último, pero no menos importante, al potenciar el avance tecnológico que ha permitido la eclosión de las diversas técnicas "ómicas" y de una potente bioinformática.

 

P.- ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- Podría enumerar muchos aspectos manifiestamente mejorables: una carrera científica bien definida y basada en el mérito en todos los organismos públicos de investigación; un marco de financiación estable, acorde con el nivel económico del país y con criterios de asignación de recursos equilibrados; una flexibilización de la burocracia que permita la creatividad científica y fiscalice en función de los logros científicos; una política de transferencia del conocimiento que fomente y reconozca la implicación de los investigadores y de sus equipos en el desarrollo de tecnologías y productos de interés social; etc. Todo ello, en el fondo, se resume en un cambio cultural que dé el valor que se merece el trabajo perseverante a medio-largo plazo de los investigadores. Y para dicho cambio cultural es imprescindible que los científicos nos impliquemos en la divulgación de nuestros proyectos y de nuestros resultados a la sociedad en general. 

Perfil biográfico

Enrique de la Rosa
Dpto. de Medicina Celular y Molecular, Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC
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Investigador Científico del CSIC en el Centro de Investigaciones Biológicas de Madrid. Nacido en Madrid en 1959. Una hija y un hijo. Licenciatura en Ciencias (Sección Biológicas, especialidad Bioquímica) por la Universidad Autónoma de Madrid, Junio 1981. Doctor en Ciencias (Sección Biológicas) por la Universidad Autónoma de Madrid, Diciembre 1984. Postdoctorado en el Instituto Max-Plank de Biología del Desarrollo, Tübingen, Alemania (1986-1989), en el Instituto Cajal del CSIC (1989-1992) y en el Centro de Investigaciones Biológicas del CSIC (1992-1993). Científico en plantilla desde 1993. Objetivo global: caracterización de los mecanismos de regulación de procesos celulares básicos en condiciones fisiológicas (desarrollo embrionario principalmente) para su comprensión y posible manipulación en situaciones patológicas. Logros: i) Desarrollo de terapias neuroprotectoras. ii) Comprensión del papel de la muerte celular programada en relación con la neurogénesis, la distrofia y el envejecimiento de la retina. iii) Desarrollo de microchips nanoestructurados para la detección de parámetros intracelulares.

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