Artículos publicados en agosto de 2011

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_RPC.2011.08.1

 

 

Adela García
Lab. de Metabolismo Mineral y Óseo, Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz
28040 Madrid
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¿Cómo se renueva un hueso?

El remodelado óseo es un proceso por el que el hueso repara su desgaste y atiende a necesidades metabólicas como el aporte de calcio y fosfato a otros tejidos. Este proceso se lleva a cabo en unidades básicas multicelulares, donde los osteoclastos se encargan de eliminar la porción de hueso "gastado" y, a continuación, los osteoblastos forman una matriz que posteriormente mineralizan para rellenar con hueso nuevo la cavidad producida por los osteoclastos. El remodelado óseo está finamente regulado por una serie de factores, tanto sistémicos como locales, que mantienen la masa ósea en condiciones normales.  

 

El hueso es un tejido dinámico y metabólicamente activo que sufre un continuo proceso de remodelado, lo que confiere al esqueleto su capacidad regenerativa y de adaptación funcional. El remodelado óseo existe toda la vida, pero sólo hasta la tercera década el balance es positivo (predomina la formación frente a la resorción). Este proceso tiene lugar en las llamadas unidades básicas de remodelado, formadas por diferentes tipos celulares. En un primer frente se encuentran los osteoclastos, seguidos de un frente de osteoblastos, un aporte vascular y nervioso, y tejido conectivo (1). La regulación del proceso es compleja, ya que están implicados multitud de componentes que incluyen factores genéticos, mecánicos, vasculares, hormonales y locales. Además, algunos de estos factores también ejercen efectos directos sobre los osteoblastos y los osteoclastos.

Factores reguladores del remodelado óseo:
1.-Factores genéticos: son determinantes ya que entre el 60 y el 80% de la masa ósea se encuentra determinada genéticamente (2).
2.- Factores mecánicos: la actividad física es fundamental para el desarrollo del hueso. Así, la acción muscular transmite tensión al hueso, activando osteocitos y osteoblastos para estimular la formación ósea. Por el contrario, la falta de actividad muscular tiene un efecto deletéreo sobre el hueso y acelera la reabsorción ósea (3).
3.- Factores vasculares: la vascularización es fundamental para el remodelado óseo ya que permite el acceso de células sanguíneas, oxígeno, minerales, iones, glucosa, hormonas y factores de crecimiento al entorno óseo.
4.- Factores hormonales: el desarrollo normal del esqueleto está condicionado por el correcto funcionamiento del sistema endocrino, fundamentalmente de la hormona somatotropa (hormona de crecimiento) y las hormonas calciotropas, entre ellas la parathormona (PTH), la calcitonina y los metabolitos de la vitamina D. Estas hormonas actúan a distancia de su lugar de producción (efectos endocrinos), pero también regulan la síntesis y acción de factores locales que intervienen directamente en el metabolismo óseo (efectos autocrinos y paracrinos).
5.- Factores locales: el remodelado óseo está regulado por multitud de factores locales, entre los que destacan los factores de crecimiento, las citoquinas y las proteínas de la matriz ósea, como moduladores de la acción de hormonas calciotropas entre otros factores que afectan al metabolismo óseo.

Fases del remodelado óseo:
El remodelado óseo se puede dividir en diferentes fases (Figura).
A) Fase quiescente: el hueso se encuentra en condiciones de reposo.

B) Fase de activación: esta fase comienza gracias a la retracción de los osteoblastos maduros elongados existentes en la superficie endostal y la digestión de la membrana en dicha superficie por la acción de las colagenasas. Al quedar así expuesta la superficie mineralizada se produce la atracción de células osteoclásticas y sus precursores desde los vasos próximos.
C) Fase de resorción: en esta fase los osteoclastos comienzan a disolver la matriz mineral y a descomponer la matriz osteoide. Este proceso finaliza por la actividad "carroñera" de los macrófagos y permite la liberación de los factores de crecimiento contenidos en la matriz.
D) Fase de nueva formación: simultáneamente en las zonas reabsorbidas se produce el fenómeno de agrupamiento de preosteoblastos, atraídos por los factores de crecimiento liberados de la matriz ósea que actúan como quimiotácticos y estimulan su proliferación (5).
E) Fase de mineralización: el osteoide comienza a mineralizarse en esta fase, seguida de nuevo por una fase quiescente o de descanso.
Cuando este proceso se desequilibra por diversos factores (déficit de estrógenos, envejecimiento,...) aparece la patología ósea, como ocurre en la osteoporosis.

 

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Fig. Diferentes fases del remodelado óseo. Figura basada en la cita 4.

 

 

 REFERENCIAS

1. Parfitt AM. Osteonal and hemi-osteonal remodeling: the spatial and temporal framework for signal traffic in adult human bone. J. Cell. Biochem. 1994; 55:273-286.
2. Grant SFA, Ralston SH. Genes and osteoporosis. Trends. Endocrinol. Metab. 1997; 8:232-236.
3. Morey-Holton ER, Globus RK. Hindlimb unloading of growing rats: a model for predicting skeletal changes during space flight. Bone. 1998; 22:(Suppl. 5):83S-88S.
4. Compston JE. Sex steroids and bone. Physiol Rev. 2001; 81:419-447.
5. Fiedler J, Röderer G, Günther KP, Brenner RE. BMP-2, BMP-4, and PDGF-bb stimulate chemotactic migration of primary human mesenchymal progenitor cells. J Cell Biochem. 2002;87(3):305-12.
5. Bielaszewska M, Mellmann A, Zhang W, Köck R, Fruth A, Bauwens A, Peters G, Karch H. Characterisation of the Escherichia coli strain associated with an outbreak of haemolytic uraemic syndrome in Germany, 2011: a microbiological study. Lancet Infect Dis. 2011 Jun 22. [Epub ahead of print] PubMed PMID:21703928.

  

Daniel Lozano
Lab. de Metabolismo Mineral y Óseo, Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz
28040 Madrid
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¿Se pueden emplear materiales sintéticos para reemplazar un hueso dañado?

Los mecanismos de regeneración ósea durante la recuperación de una fractura o tras un implante no son del todo conocidos. Existen diferentes estrategias para promover dicha regeneración; entre ellas, la utilización de células pluripotenciales mesenquimales combinadas con biomateriales y/o factores osteogénicos presenta características atractivas en la práctica clínica. 

  

La regeneración ósea:
La principal complicación de la osteoporosis es la fractura. En las intervenciones relacionadas con esta patología (como la reconstrucción de cadera, el implante o la substitución de prótesis articulares) es necesaria una adecuada regeneración ósea que evite la pérdida de movilidad. Por otra parte, la comprensión de los mecanismos de regeneración es fundamental precisamente para entender el comportamiento del tejido óseo en estas situaciones Sin embargo, los estudios de este tipo en condiciones de osteopenia/osteoporosis son escasos.
A diferencia de los tejidos blandos, cuya reparación va asociada a la producción de tejido fibroso, el hueso neo-formado es indistinguible del tejido no dañado. Se sabe que los procesos de reparación ósea en adultos reproducen el desarrollo del esqueleto durante la embriogénesis (1). La formación ósea en el feto comienza con la condensación de células mesenquimales y su diferenciación a condrocitos (osificación endocondral) o directamente a osteoblastos (osificación intramembranosa). En la mayoría de las fracturas, la formación del callo implica una combinación de ambos tipos de osificación (1). Sin embargo, factores como la inflamación, la escasez de células pluripotentes y osteoprogenitoras y el aumento de las fuerzas mecánicas a las que se ve sometido el hueso adulto son diferentes a la situación que tiene lugar durante la embriogénesis. La hipoxia y la inflamación inducen además un aumento de vascularización alrededor de la zona dañada, así como la síntesis de factores, que ejercen un importante papel modulador sobre la celularidad del entorno óseo.
En este contexto, existen diferentes estrategias para promover la reparación/regeneración ósea (Fig. 1):
a) El uso de agentes farmacológicos que promuevan la vascularización y el número de osteoblastos.
b) El uso de células pluripotenciales mesenquimales que proliferen y se diferencien a cartílago o a células de linaje osteoblástico.
c) La utilización de estas células combinadas con biomateriales y/o factores osteogénicos (2).
Modelos experimentales de regeneración ósea:
Los modelos de regeneración ósea más establecidos son los de fractura y los de osteoinducción/osteointegración con biomateriales, por su capacidad de transferencia a la práctica clínica (3).
Tras una lesión traumática, el grado de reparación ósea depende del tamaño y de la localización de la lesión. En el caso de defectos críticos (que no se reparan completamente de forma espontánea) se utilizan biomateriales para rellenar la cavidad generada en el tejido óseo dañado o estabilizar el defecto estimulando la actividad/proliferación celular. Normalmente, este tipo de defectos se corrigen de forma sencilla y rápida, y la intervención quirúrgica presenta una escasa incidencia de complicaciones infecciosas en los animales de experimentación.
Además, existen los modelos de regeneración ósea por ablación de médula ósea y el de osteogénesis por distracción (OD). En el primero, se extrae la médula ósea a través de un orificio practicado en el extremo proximal de un hueso largo (fémur o tibia), utilizando fricción con fresas de dentista y lavados con solución salina. En la OD -un modelo utilizado como técnica quirúrgica en el tratamiento de deformidades óseas (p.ej., enanismo)- se produce una fractura controlada hacia la mitad de un hueso largo (diáfisis), separando a continuación de forma mecánica los dos segmentos óseos producidos. La neoformación ósea observada en ambos modelos tiene lugar a partir de células precursoras (osteoprogenitoras) remanentes en la lesión (osificación intramembranosa).
Biomateriales:
Cuando se producen fracturas traumáticas o en ciertas patologías óseas (osteonecrosis), el tejido óseo no es capaz de regenerarse por sí mismo. En estos casos, se requiere un injerto óseo o un sustitutivo sintético para promover la reparación ósea. Aunque el mejor sustituto óseo es el propio hueso, existen problemas asociados al uso de injertos óseos, como la insuficiente cantidad de tejido disponible o el riesgo de transmisión de enfermedades. Estas limitaciones han propiciado el desarrollo de materiales sintéticos que reemplacen el tejido óseo dañado (biomateriales).
Estos biomateriales se pueden definir como "materiales implantables que desarrollan su función en contacto con tejidos vivos" (4). En el desarrollo de cualquiera de ellos se deben tener en cuenta dos conceptos clave: biocompatibilidad y biofuncionalidad. Por biocompatibilidad se entiende la capacidad del material para ser aceptado por el medio biológico en contacto con el mismo (5). La biofuncionalidad del biomaterial debe asegurar una buena transmisión de cargas y distribución de fuerzas entre el hueso y el implante.
Entre los biomateriales más utilizados en ortopedia se encuentran metales, polímeros y cerámicas. Los primeros poseen problemas asociados a la corrosión y la toxicidad, pero su comportamiento mecánico es óptimo (3). Los polímeros no presentan buena bioactividad (4,5). Las cerámicas son los materiales más biocompatibles y poseen propiedades bioestables, bioactivas o bioreabsorbibles (5), pero a su vez poseen cierta fragilidad y pueden generar la aparición de partículas indeseables. Aunque existen diferentes materiales cerámicos utilizados en la clínica (fosfatos cálcicos, vidrios, cerámicas de vidrio, alúmina y zirconio), recientemente se han diseñado materiales cerámicos mesoporosos que permiten la adsorción y liberación controlada de distintas moléculas (p.ej. antibióticos, péptidos) con buenas expectativas en la aplicación clínica (4,6).

 

 

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Fig. 1. Diferentes estrategias para promover la reparación ósea.

 

 

 REFERENCIAS

1. Deschaseaux F, Sensébé L, Heymann D. Mechanisms of bone repair and regeneration. Trends Mol Med 15:417-429, 2009.
2. Einhorn TA, Majeska RJ, Rush EB, Levine PM, Horowitz MC. The expression of cytokine activity by fracture callus. J Bone Miner Res 10: 1272-1281, 1995.
3. Nunamaker DM. Experimental models of fracture repair. Clin Orthop Relat Res 355: S56-65, 1998.
4. Vallet-Regí M. Evolution of bioceramics within the field of biomaterials. Comptes Rendus Chimie 13: 174-185, 2010.
5. Williams DF. On the nature of biomaterials. Biomaterials 30: 5897-5909, 2009.
6. Trejo CG, Lozano D, Manzano M, Doadrio JC, Salinas AJ, Dapía S, Gómez-Barrena E, Vallet-Regí M, García-Honduvilla N, Buján J, Esbrit P. The osteoinductive properties of mesoporous silicate coated with osteostatin in a rabbit femur cavity defect model. Biomaterials 31: 8564-8573, 2010.
 

 

 

Sergio Portal
Lab. de Metabolismo Mineral y Óseo, Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz
28040 Madrid
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Nuevo flujo sanguíneo es necesario para la regeneración ósea

 

El proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) y la formación y el remodelado óseo son procesos que deben estar acoplados para el mantenimiento del esqueleto. Recientemente, se ha entendido el proceso por el que se sintetizan las moléculas que favorecen esta angiogénesis y cómo éstas afectan a las células que componen el tejido óseo (condrocitos, osteoblastos/osteocitos y osteoclastos). 

 

La angiogénesis se define como el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de los ya existentes [1]. En este proceso las células endoteliales, que forman los vasos sanguíneos, proliferan, migran desde la pared de los mismos y llegan a formar una nueva red de conductos que se acaban convirtiendo en nuevos vasos sanguíneos. Esta angiogénesis es de vital importancia en procesos fisiológicos como el desarrollo embrionario y la regeneración endometrial y también en procesos patológicos como el cáncer, pues supone la construcción de nuevas vías para el aporte de nutrientes, energía y señales que todo proceso de remodelación tisular requiere.
Por tanto, la angiogénesis también tiene un papel fundamental en el desarrollo y mantenimiento del esqueleto y en la reparación de fracturas [2]. Con el avance de las técnicas en biología molecular y celular se han podido caracterizar las moléculas y situaciones que afectan a este proceso (llamadas factores angiogénicos) y por ende a empezar a entender su papel en el tejido óseo. Probablemente, el más importante de ellos, porque desencadena la respuesta angiogénica, es la hipoxia, definida como la deficiencia de oxígeno necesario para el normal funcionamiento del metabolismo celular aeróbico. Este nivel de oxígeno considerado como "normal" varía de un tejido a otro. La interrupción de este suministro "normal" de oxígeno, debido por ejemplo a una destrucción de los vasos sanguíneos tisulares como consecuencia de un trauma, provoca la respuesta hipóxica. Esta respuesta a nivel molecular se caracteriza principalmente por la estabilización del hypoxia inducible factor 1 (HIF-1). Se trata de un factor de transcripción (regula la síntesis de nuevos RNA mensajeros) y está compuesto por dos proteínas: HIF1-α y HIF-1β. Los niveles de HIF-1α son los modulados por los niveles de oxígeno en la célula, mientras que los de HIF-1β son aparentemente constantes [3]. En situación de hipoxia, HIF-1 es transportado al núcleo celular donde induce la expresión de genes relacionados con el metabolismo y la respuesta angiogénica. Entre estos últimos se encuentra el factor de crecimiento del endotelio vascular-A (VEGF-A). Este factor produce en células endoteliales distintos efectos como la quimiotaxis (movimiento de la célula hacia un estímulo de carácter químico), la proliferación o la formación de tubos [4]. La hipoxia no sólo ocurre en situaciones de trauma sino que en condiciones fisiológicamente normales también contribuye al desarrollo óseo. Un buen ejemplo de esto es la invasión de capilares en la placa de crecimiento de los huesos largos, una zona no vascularizada en la que los condroblastos están sometidos a hipoxia y reaccionan a esta condición secretando factores angiogénicos y otras moléculas (p.ej. metaloproteasas encargadas de degradar la matriz extracelular) que permiten la penetración de capilares y posibilitan el desarrollo óseo. Por otro lado, los osteoblastos y osteoclastos, células responsables del remodelado y la reparación ósea (proceso por el cual se repara el esqueleto mediante la destrucción del hueso "gastado" por los osteoclastos y la formación de hueso nuevo por los osteoblastos) también están influidos por los factores angiogénicos. Así, el VEGF estimula la diferenciación y capacidad mineralizadora de los osteoblastos y es importante en el proceso de maduración de los osteoclastos actuando a su vez como factor quimiotáctico para los mismos.
Es de destacar que recientemente se ha demostrado que la presencia local de VEGF en procesos de recuperación de traumas (como la soldadura de una fractura) es de vital importancia tras el inicial establecimiento de una situación de hipoxia [5]. Estos datos han hecho pensar que la administración de factores angiogénicos, o la promoción de su síntesis a nivel local, podrían ser una buena estrategia para la correcta curación de fracturas. Así, por ejemplo, en un modelo de defecto cavitario en conejo (básicamente la creación de un agujero en el fémur), la implantación de una biocerámica cargada con un péptido pro-angiogénico promueve la reparación del defecto asociado al aumento de expresión de VEGF y de la revascularización del tejido alrededor del mismo [6].
En conclusión, la presencia de vasos sanguíneos es vital no sólo para el correcto desarrollo del esqueleto, sino también para el mantenimiento del tejido óseo y para la resolución adecuada de las fracturas.
 

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Fig. Relaciones entre angiogénesis y formación ósea.

 

 

 REFERENCIAS

1. Risau, W., Mechanisms of angiogenesis. Nature, 1997. 386(6626): p. 671-4.
2. Trueta, J. and A. Trias, The vascular contribution to osteogenesis. IV. The effect of pressure upon the epiphysial cartilage of the rabbit. J Bone Joint Surg Br, 1961. 43-B: p. 800-13.
3. Wang, G.L., et al., Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci U S A, 1995. 92(12): p. 5510-4.
4. Ferrara, N., H.P. Gerber, and J. LeCouter, The biology of VEGF and its receptors. Nat Med, 2003. 9(6): p. 669-76.
5. Pacicca, D.M., et al., Expression of angiogenic factors during distraction osteogenesis. Bone, 2003. 33(6): p. 889-98.
6. Trejo, C.G., et al., The osteoinductive properties of mesoporous silicate coated with osteostatin in a rabbit femur cavity defect model. Biomaterials, 2010. 31(33): p. 8564-73.
 

 

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