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El ensamblaje en supercomplejos determina el flujo electrónico en la cadena de transporte mitocondrial

José Antonio Enríquez lidera el grupo de Genómica Funcional del Sistema de Fosforilación Oxidativa (GENOXPHOS) en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) en Madrid. La investigación desarrollada por el grupo abarca desde cuestiones básicas de la regulación funcional del sistema OXPHOS, su biogénesis y su organización estructural, hasta la comprensión a nivel molecular de las enfermedades causadas por su disfunción. Las primeras cofirmantes del artículo comentado son Esther Lapuente Brun y Raquel Moreno Loshuertos. La primera trabaja en el sector biotecnológico tras finalizar su tesis doctoral en la Universidad de Zaragoza, y la segunda es profesora ayudante en dicha Universidad. En el trabajo han participado investigadores del CNIC y de la Universidad de Zaragoza y han colaborado el Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza y las universidades de Oviedo, Santiago de Compostela y Pablo de Olavide de Sevilla.


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rabajo publicado en Science que describe la interacción entre los complejos respiratorios I y III o entre los complejos III y IV de la cadena de transporte electrónico mitocondrial, y sus implicaciones funcionales. Los autores demuestran que la asociación entre I y III define dos poblaciones funcionales de coenzima Q: una que se encuentra atrapada en supercomplejos con el complejo I y que transfiere electrones provenientes del NADH, y otra de CoQ libre para ser usada por el complejo II y otros enzimas que utilizan FAD. En esta propuesta, el complejo III mantiene la información del origen de los electrones (NADH o FADH2), lo que resultaba incompatible con el modelo fluido postulado anteriormente.

El estudio de la interacción entre complejos III y IV ha permitido identificar la proteína Cox7a2l como el primer factor de ensamblaje implicado en la formación de supercomplejos (SCAFI). Una mutación en el gen de esta proteína que da lugar a un péptido más corto es responsable de que algunas estirpes de ratón portadoras de SCAFI mutada no ensamblen el supercomplejo III+IV, mientras que las que presentan la versión larga puedan ensamblarlo. La capacidad respiratoria y de síntesis de ATP de mitocondrias extraídas de una u otra estirpe permite proponer la existencia de tres poblaciones distintas de complejo IV según su estatus de interacción física con otros complejos que definían a su vez subpoblaciones de citocromo c. Así, el complejo IV estaría mayoritariamente en forma no asociada, pudiendo recibir electrones tanto de enzimas dependientes de NADH como de FADH2. Una segunda población definida por su interacción solo con complejo III (sin complejo I) que puede recibir electrones solo de enzimas dependientes de FADH2 y una tercera definida por su interacción simultánea con los complejos I y III que solo puede recibir electrones de NADH. De nuevo, se demostraba que el complejo IV podía retener información del origen de los electrones vertidos a la cadena, incompatible con el modelo fluido.

Los resultados de este trabajo proporcionan la evidencia genética de la existencia de supercomplejos que sustentan el modelo de plasticidad como la mejor explicación del funcionamiento de la cadena de transporte mitocondrial e identifican el ensamblaje dinámico de supercomplejos como un mecanismo por el que las células pueden adaptarse a cambios de las fuentes de carbono y confeccionar una cadena de transporte electrónico a la medida de sus necesidades. El trabajo es de gran interés para el estudio de enfermedades humanas que afectan a la función mitocondrial.

 

Lapuente-Brun E., Moreno-Loshuertos R., Acín-Pérez R., Latorre-Pellicer A., Colás C., Balsa E., Perales-Clemente E., Quirós P.M., Calvo E., Rodríguez-Hernández M.A., Navas P., Cruz R., Carracedo Á., López-Otín C., Pérez-Martos A., Fernández-Silva P., Fernández-Vizarra E., Enríquez J.A.: «Supercomplex assembly determines electron flux in the mitochondrial electron transport chain». Science 2013 Jun 28; 340 (6140): 1567-70. doi: 10.1126/science.1230381.


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