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Revista: Virología en el Cono Sur; el despertar


Virus Respiratorio Sincicial: un desafío para la salud pública a nivel mundial

El virus respiratorio sincicial humano (VRSh) es la principal causa de infecciones respiratorias agudas del tracto respiratorio bajo a nivel mundial, afectando principalmente a niños menores a cinco años y adultos mayores de 65 años. Mundialmente, el VRSh genera enormes gastos en salud pública debido al elevado costo de la hospitalización y tratamiento de las infecciones agudas. 

  • Claudia A. Rivera

  • Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy, Departamento de Genética Molecular y Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.

  • Rodrigo A. Díaz

  • Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy, Departamento de Genética Molecular y Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.

  • Pablo F. Céspedes

  • Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy, Departamento de Genética Molecular y Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.

  • Alexis M. Kalergis

  • Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy, Departamento de Genética Molecular y Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. INSERM U1064, Nantes, Francia. Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.

El virus respiratorio sincicial humano (VRSh) es la principal causa de infecciones respiratorias agudas del tracto respiratorio bajo a nivel mundial, afectando principalmente a niños menores a cinco años y adultos mayores de 65 años. Mundialmente, el VRSh genera enormes gastos en salud pública debido al elevado costo de la hospitalización y tratamiento de las infecciones agudas. Actualmente, el único tratamiento específico disponible consiste en un anticuerpo humanizado neutralizante cuyo uso es bastante restringido y debido a su alto coste, no se encuentra asequible a la población general. Finalmente, a pesar de que han transcurrido más de 50 años de investigación tras la identificación del VRSh, actualmente no existen vacunas aprobadas que permitan la profilaxis y control epidemiológico de las infecciones causadas por este importante patógeno respiratorio.

 

EL VIRUS RESPIRATORIO SINCICIAL Y SU IMPACTO EN SALUD PÚBLICA

El virus respiratorio sincicial humano (VRSh) es el patógeno respiratorio causante de infecciones agudas del tracto respiratorio bajo más prevalente a nivel mundial, cuyo impacto se estima en aproximadamente 33,8 millones de infecciones en niños menores de cinco años y en la muerte de hasta 199.000 niños cada año alrededor del mundo1 .

 

Aún más, se estima que el 70% de los niños menores de un año y cerca del 100% de los niños menores de dos años han sido infectados por este virus al menos en una oportunidad, presentando principalmente inflamación y obstrucción de las vías aéreas, lo que se refleja en síntomas como sibilancias, congestión nasal, rinorrea, tos y, en los casos más severos, apnea y dificultades para respirar2 . En niños menores de dos años, individuos inmunocomprometidos y ancianos, el virus puede generar cuadros más graves como bronquiolitis y neumonía3 . La población de adultos mayores de 65 años también se encuentra altamente afectada, por lo que informes de Estados Unidos y otros países han determinado que este patógeno respiratorio será cada vez más importante en países desarrollados4 . Un estudio reciente en el Reino Unido estimó que las tazas de hospitalizaciones en este país atribuibles a VRSh en personas mayores de 65 años es 156/100.000 y además que entre los casos de consultas de medicina general relacionadas a enfermedades respiratorias, hospitalizaciones y muertes debido a la infección causada por VRSh en adultos mayores de 18 años, un 36, 79 y 93 % respectivamente, ocurren en personas mayores de 65 años5 . Finalmente, se ha estimado que desde el 2001 las consultas de medicina general relacionadas con enfermedades respiratorias, así como las hospitalizaciones y muertes debido a infecciones por VRSh  fueron mayores que las causadas por influenza en esta misma población etaria5 (Figura 1). Por otro lado, estudios en Estados Unidos estiman que anualmente 11.000 adultos mayores mueren por enfermedades respiratorias agudas relacionadas a infecciones por VRSh en ese país, siendo los pacientes afectados por enfermedades cardiopulmonares los que presentan una mayor prevalencia6 . En la comunidad, las tazas anuales de infecciones por VRSh varían desde un 2 a 10% en adultos mayores6 . Por otro lado, en ancianos que viven en residencias, la incidencia de infecciones por VRSh varía entre un 5 a 10%6 (Figura 1).

 

En niños hospitalizados por VRSh, entre 1 y 5 de un total de 10, requieren ventilación asistida, de los cuales más del 50% requiere terapia de oxígeno y cuya hospitalización se extiende por un promedio de 6 días7 . En este mismo sentido, el promedio de días de hospitalización de niños menores de dos años debido a la infección con este virus varía desde cinco a ocho días en España, hasta 1,2 a 3,8 días en Estados Unidos y el Reino Unido7 . Por otro lado, los costes asociados a la hospitalización por niño menor de cinco años en Estados Unidos alcanzan los 4.584 $US mientras que los costes médicos de todos los casos de infección relacionada a VRSh en niños menores de cinco años se estima en 652 $US millones al año en este mismo país8 (Figura 1). En Australia, se estima que los gastos totales en salud relacionados a VRSh varían entre 24 a 50 millones anualmente $US, correspondiendo al virus con mayor número de casos durante la década 1991-2000 en ese país, y aun actualmente se reportan mensualmente más casos de VRSh que los correspondientes a influenza9 (Figura 1). Por otro lado, en Chile se detectaron 6.758 casos de infecciones causadas por VRSh durante el 2014, correspondiendo al virus más prevalente en este país durante la época invernal (Fuente: http://www.ispch.cl/listadoinformescirculacionvirusrespiratorios2014) (Figura 1). 

 

RESPUESTA INMUNE INDUCIDA POR EL VRSh

VRSh es un virus perteneciente a la familia Paramixoviridae, caracterizado por poseer una envoltura lipídica y encapsular un genoma de ARN con polaridad negativa que posee 10 genes codificantes para 11 proteínas3 (Figura 2). Dentro de las proteínas virales se encuentran tres glicoproteínas transmembrana: la proteína de fusión (F), la glicoproteína de anclaje (G) y la proteína hidrofóbica pequeña (SH)10. Además de las proteínas ya mencionadas, el virus posee otras cinco proteínas estructurales: la proteína de matriz (M) que participa del ensamblaje de la matriz viral, la nucleoproteína (N), la polimerasa de ARN ARN-dependiente (L), la proteína M2-1 y la fosfoproteína (P), que actúa como co-factor de L. La proteína M2-2 es traducida producto de la lectura alternativa del ARN mensajero de M2, luego de la terminación de la traducción de M2.1 y la reiniciación en un segundo marco de lectura abierta11. M2-2 actúa como un factor de síntesis del RNA, regulando la transición entre transcripción y replicación viral3, 12. Finalmente, el VRSh posee dos proteínas no estructurales: NS1 y NS2, las que participan en la inhibición de la señalización y secreción de interferones de tipo I durante el proceso de infección del tejido epitelial (Figura 2). 

 

La respuesta generada por el sistema inmune tras la infección por VRSh es débil en cuanto a la acción de células T y además provoca una gran secreción de moléculas pro inflamatorias (conocidas como citocinas), lo que finalmente causa una inflamación exacerbada de las vías aéreas13. Las células ciliadas del epitelio pulmonar son el principal blanco del virus. En estas, la infección viral conduce a la síntesis y secreción de varias citocinas, incluyendo IL-6, IL-8/CXCL8, IL-10 y TNF-α14,15. A las moléculas indicadas anteriormente se suma a la acción del sistema del complemento que incluye a moléculas como C3a y C5a, dos potentes anafilotoxinas16. Estas moléculas promueven la inflamación del tejido respiratorio, que involucra el reclutamiento de células polimorfonucleares (neutrófilos y eosinófilos), los cuales potencian la patología generada por el virus, interfiriendo con su eliminación eficiente y aumentando el daño del parénquima pulmonar13 (Figura 3). 

 

La respuesta inmune provocada por el VRSh se caracteriza por una respuesta mixta de tipo Th2 y Th17, siendo la primera la mejor caracterizada para este virus17. Por otro lado, este virus induce un aumento en la producción de anticuerpos de isotipo IgG1 e IgG3, los que exhiben propiedades neutralizantes limitadas frente a una reinfección y se asocian a un perfil Th2 de linfocitos T18 (Figura 3). Además la frecuencia de células plasmáticas secretoras de anticuerpos específicos contra VRSh se encuentra bastante disminuida en comparación a otros patógenos respiratorios como influenza19 y por otro lado, la frecuencia de mutaciones somáticas en genes de inmunoglobulinas en aquellas células B específicas en niños menores de tres meses de edad es mucho menor que en niños mayores, explicando en parte la alta tasa de infección en esta población20. Además, la respuesta generada por el sistema inmune para contrarrestar la infección provocada por VRSh es deficiente y no genera memoria, por lo cual un mismo individuo puede reinfectarse en repetidas ocasiones a lo largo de su vida17, 21.

 

 

Otro tipo celular fundamental en la respuesta inmune adaptativa son las células dendríticas que, si bien no corresponden a células completamente permisivas para la infección por VRSh, igualmente son infectadas por el virus22. En este sentido, a pesar de que las células dendríticas presentan marcadores de maduración en su superficie en respuesta a VRSh como CD80, CD86 y MHC-II, estas no son capaces de activar de manera efectiva a las células T23. Se ha demostrado que la pérdida de activación de las células T por parte de las células dendríticas no se debe a factores solubles secretados por esta última célula, sino más bien a la inhibición de la formación de la sinapsis inmunológica (SI) entre estas y células T vírgenes23

 

Debido a que la SI es una estructura molecular vital para la entrega de señales de activación a células T vírgenes, la supresión de su función reduce la diferenciación de estas últimas a células T de memoria24. Recientemente, un estudio publicado por nuestro grupo ha demostrado que la nucleoproteína del VRSh se expresa en la superficie de las células dendríticas infectadas, impidiendo el adecuado ensamblaje de la SI22. Este último hallazgo sugiere que la inhibición de la SI mediada por VRSh podría ser un mecanismo central en la modulación negativa de la inmunidad adquirida del hospedero. 

 

Recientemente se ha descrito que el VRSh es capaz de diseminar desde las vías aéreas a otros tejidos y provocar manifestaciones extrapulmonares como cardiopatías y hepatitis, y además causar daños a nivel neurológico en pacientes con bronquiolitis más avanzada, generando cuadros de apnea, convulsiones, letargos, ataxia y encefalopatía (Figura 3) 25, 26

 

Además, estudios realizados en nuestro laboratorio en ratones BALB/cJ han mostrado que la infección por VRSh es capaz de migrar hacia el sistema nervioso central, lo que se refleja en la presencia de carga viral en el cerebro, y provocar alteraciones en el aprendizaje y memoria espacial en comparación con ratones no infectados (Figura 3) 27

 

TERAPIAS ACTUALES CONTRA VRSh

La historia de la creación de terapias contra el virus respiratorio sincicial comienza unos pocos años luego de su identificación como agente etiológico de neumonía en infantes28. De esta manera, en el año 1966 una vacuna basada en un virus inactivado por formalina (FI-VRSh) fue probada en ensayos clínicos causando la muerte de dos niños después de la infección natural por este patógeno29. Esta inmunización causó una enfermedad pulmonar exacerbada caracterizada por una excesiva infiltración de eosinófilos en los niños, de los cuales un 80% requirió hospitalización29. Tras más de cinco décadas de investigación, diversos estudios sugieren que la vacunación con FI-VRSh produce la acumulación en los pulmones de complejos inmunes compuestos por IgG y partículas o antígenos virales30. Esta vacuna induce además la secreción de anticuerpos de baja avidez y con pobre capacidad neutralizante31 y provoca la polarización de la respuesta inmune hacia un perfil Th1/Th2 desbalanceado que no es capaz de inducir la generación de células T CD8+ de memoria específicas contra el virus32

 

Actualmente, el único tratamiento específico aprobado desde 1998 para tratar infecciones por VRSh, consiste en un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido hacia la proteína F del virus capaz de neutralizar la infección viral33. Dicho anticuerpo, conocido como Palivizumab, es capaz de reducir en un 55% las hospitalizaciones en comparación al placebo34. Sin embargo, recomendaciones recientes de Estados Unidos limitan el uso de este anticuerpo a niños prematuros nacidos antes de las 29 semanas de gestación. Antes de la trigésima segunda semana, solo se recomienda en infantes con enfermedades pulmonares crónicas y en niños menores de un año, solo en casos que presenten enfermedades cardiacas hemodinámicamente significativas. Además, no lo recomiendan en niños mayores a un año35. Por otro lado, Ribavirina es otro tratamiento aprobado contra casos de alto riesgo de enfermedad asociada a VRSh, que actúa como un antiviral no específico inhibiendo la replicación viral. Este fármaco ha mostrado resultados favorables tanto en modelos in vitro como in vivo; sin embargo, estudios de eficacia en humanos se encuentran inconclusos y presentan problemas de coste/eficacia y posibles efectos adversos que requieren ser analizados en profundidad36,37. A pesar de una gran cantidad de esfuerzos realizados en este campo, aún no se dispone de una vacuna efectiva y asequible para la población en general. Numerosos intentos han mostrado resultados favorables en el desarrollo de prototipos de vacunas basadas en virus atenuados, como rA2cp248/404/1030ΔSH. Esta cepa, comprende cinco elementos genéticos independientes de atenuación y ha mostrado en adultos y niños seropositivos altos niveles de atenuación, así como un efecto protector consistente tras una segunda dosis, como lo evidencia una replicación altamente restringida38. MEDI-559, un virus atenuado derivado del anterior, mostró ser inmunogénico y atenuado; sin embargo niños inmunizados mostraron un aumento en las enfermedades respiratorias al tracto respiratorio bajo que requerían hospitalización, lo que generó cuestionamientos en torno a su seguridad39, 40

 

Otras aproximaciones de vacunas contra VRSh se basan principalmente en las glicoproteínas de membrana F y G del virus, tal como un prototipo de vacuna basada en nanopartí- culas de F-VRSh. Este prototipo de vacuna es producida en células Sf9 de insecto mediante tecnología baculoviral recombinante y ha mostrado ser segura e inducir la generación de anticuerpos neutralizantes contra el virus, capaces de conferir protección en estudios preclínicos y de fase I. Actualmente se está evaluando en estudios de fase II en mujeres embarazadas y adultos mayores de 60 años para probar su efectividad41, 42. Otros estudios en modelos murinos incluyen la conjugación de versiones truncadas o solubles de la proteína F, conjugada a agonistas de receptores tipo Toll 4 y 3 respectivamente. Estas formulaciones han mostrado ser capaces de inducir respuestas celulares tipo Th1 y la secreción de anticuerpos neutralizantes contra VRSh43-45. Además, un virus de la influenza recombinante que incluye hematoglutininas fusionadas a un dominio conservado de la proteína G, demostró ser protector frente a un desafío con el virus e inducir la producción de anticuerpos específicos contra la proteína G-VRSh; sin embargo, este prototipo de vacuna no fue capaz de inducir respuestas de células T específicas contra el virus46. Finalmente, también se han desarrollado múltiples estrategias basadas en partículas pseudovíricas (Virus-like particles) de las proteínas F y G del virus que también han mostrado eficiencia de protección contra la infección por este virus en modelos murinos47-49, y virosomas conjugados a ligandos de receptores tipo Toll 2 y 4, los que promovieron una respuesta humoral Th1/Th2 balanceada y una respuesta celular tipo Th1 capaz de contrarrestar la enfermedad causada por este patógeno respiratorio50, 51. Tomando en consideración que VRSh induce un perfil Th2 tipo alérgico, se ha postulado ampliamente que la inducción de un perfil antiviral tipo Th1 podría contrarrestar el efecto causado por este virus. En este sentido, el desarrollo de un recombinante de Mycobacterium bovis cepa Bacillus CalmetteGuérin (BCG) que expresa la proteína N de VRS, ha mostrado resultados favorables contra el desafío de este virus27, 52, 53. La inmunización con BCG-N ha mostrado inducir una respuesta celular eficiente basada en linfocitos T CD4 y CD8 productores de IFN-γ capaces de proteger frente a una infección viral, lo que se evidencia en una menor pérdida de peso, disminución en el infiltrado de neutrófilos en lavado bronqueoalveolares y en la carga viral en los pulmones52, 53. Esta vacuna recombinante también mostró ser capaz de disminuir significativamente la carga viral en cerebro y de prevenir las alteraciones cognitivas provocadas por una infección con este patógeno respiratorio27, por lo que este prototipo de vacuna es capaz de otorgar protección completa contra infecciones con este virus, convirtiéndose en un candidato muy promisorio para proteger contra la patología causada por VRSh. 

 

CONCLUSIONES FINALES

El avance en el entendimiento de VRSh, sus mecanismos de evasión de la respuesta inmune y la patogénesis de la enfermedad pulmonar en modelos animales ha permitido el desarrollo de numerosos prototipos de vacunas y terapias para el tratamiento de las infecciones por VRSh, de los cuales sólo palivizumab se encuentra actualmente aprobado como terapia específica contra el virus. Además, el estudio epidemiológico de VRSh ha permitido exhibir el impacto socioeconómico y en salud pública que causa este virus, así como enfatizar en el hecho de que, a pesar de muchos años de estudio, aún no se dispone de un tratamiento efectivo de bajo coste y accesible a toda la comunidad que prevenga las infecciones por VRSh en niños y personas de la tercera edad. Dentro de las características biológicas de VRSh, los mecanismos de evasión de la respuesta inmune que posee el virus han dificultado enormemente el desarrollo de una vacuna eficaz. La reciente identificación del efecto deletéreo de la nucleoproteína viral sobre la inhibición de la activación y expansión de células T CD4+, nos ha permitido sugerir que el desarrollo de una inmunidad celular específica contra esta proteína nos permitiría inducir una inmunidad celular protectora en niños recién nacidos. En este sentido, la promoción de una potente respuesta celular inducida por el prototipo de vacuna BCG-N en modelos animales, sugiere que la inmunización con esta recombinante podría constituir un importante candidato de vacuna que otorgue protección contra este patógeno. Finalmente, se necesita una alternativa a palivizumab que sea de bajo coste para mitigar el gran gasto económico y las complicaciones médicas que desarrollan los bebés, niños, ancianos e individuos inmunocomprometidos infectados por VRSh, a fin de conferir protección no sólo frente a las manifestaciones pulmonares de la infección, sino también frente a complicaciones extrapulmonares y posibles secuelas neurológicas provocadas por este virus. 

 

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