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La dinámica molecular aplicada al receptor de las LDL

El equipo de la Universidad de Zaragoza ha desarrollado un método que analiza las cinéticas de relajación en simulaciones de Dinámica Molecular de la estructura silvestre al introducir una mutación.

  • Joaquim Ros

La Hipercolesterolemia Familiar (FH) es una enfermedad genética, con prevalencia del 0.2 %, que aumenta el riesgo de sufrir enfermedades cardio y cerebrovasculares. En su mayoría, las mutaciones FH afectan al receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL-r), responsable de retirar el colesterol de la circulación sanguínea. Para entender la relación entre mutación y fenotipo en FH el equipo liderado por Javier Sancho de la Universidad de Zaragoza, ha desarrollado un método que analiza las ciné- ticas de relajación que se observan en simulaciones de Dinámica Molecular de la estructura silvestre al introducir una mutación. Con este método han podido explorar y analizar el espacio mutacional completo del módulo quinto del receptor (227 mutaciones no sinónimas). Por otro lado, integrando información disponible, se ha delineado el sitio de unión del módulo a sus distintas parejas. De las 50 mutaciones FH conocidas, 33 son mutaciones desestabilizantes y otras 16 tienen lugar en el sitio de unión. La mutación FH restante podría afectar a la reacción de plegamiento y no ser detectable por el método propuesto. La conclusión es que la FH (en la parte correspondiente al módulo quinto del LDL-r) se debe a mutaciones que causan o pérdida de estabilidad o pérdida de afinidad por parejas fisiológicas. En base a ello el equipo propone el fenotipo probable de cada uno de los 227 SNP del mó- dulo y además, con suficiente poder de cálculo, será posible hacer un diagnóstico computacional anticipado de la Hipercolesterolemia Familiar a partir de simulaciones del receptor de LDL y de las proteínas con las que interactúa. Así mismo, se puede imaginar la extensión del método al análisis de otras proteínas pequeñas implicadas en otras patologías y, en su momento, a proteínas de mayor tamaño. El método desarrollado es puramente estructural y no utiliza aproximaciones evolutivas.

 

Angarica VE, Orozco M, Sancho J. Exploring the Complete Mutational Space of the LDL receptor LA5 Domain Using Molecular Dynamics: Linking SNPs with Disease Phenotypes in Familial Hypercholesterolemia. Human Molecular Genetics 2016, 25(6):1233-46. 


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