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Rastreos genómicos con CRISPR/Cas9 identifican un nuevo mecanismo de resistencia a la quimioterapia

La deficiencia en el gen Cdc25A confiere resistencia a los ATRi, su sobreexpresión (frecuente en tumores) aumenta la sensibilidad al tratamiento.


El estrés replicativo (ER) es una característica frecuente en las células cancerosas y responsable de gran parte de su inestabilidad genó- mica. En mamíferos, la quinasa ATR es la encargada de detectar, señalizar y suprimir el ER. Así, inhibidores de ATR (ATRi) como los previamente desarrollados por el grupo de Óscar Fernández-Capetillo en el CNIO se han mostrado especialmente tóxicos en tumores con niveles elevados de ER. Ahora, el grupo ha explorado los posibles mecanismos de resistencia a estos compuestos. Utilizando la tecnología CRISPR/ Cas9 se generó una colección genó- mica de mutantes en células madre embrionarias de ratón. Esta colección fue tratada con dosis letales de ATRi, permitiendo aislar clones resistentes al tratamiento. Una fracción importante de los mismos portaba mutaciones en el gen Cdc25A, fosfatasa involucrada en la entrada en mitosis. El estudio permitió además clarificar el mecanismo de acción de los ATRi. Estos compuestos promueven la entrada en mitosis en células que aún no han completado la replicación, lo que provoca la fragmentación del genoma y posterior muerte celular. Esta entrada prematura no ocurre en células sin CDC25A, lo que explica su resistencia a los ATRi. Consecuentemente, forzar la entrada en mitosis mediante inhibidores de WEE1, supera esta resistencia. Si bien la deficiencia en CDC25A confiere resistencia a los ATRi, su sobreexpresión (frecuente en tumores) aumenta la sensibilidad al tratamiento. Con los ATRi entrando en la clínica, este trabajo identifica a CDC25A como un biomarcador para optimizar su eficiencia y revela combinaciones terapéuticas que permitirían superar posibles resistencias.

 

Ruiz S*, Mayor-Ruiz C*, Lafarga V, Murga M, Vega-Sendino M, Ortega S, Fernández-Capetillo O. A Genome-wide CRISPR Screen Identifies Cdc25A as a Determinant of Sensitivity to ATR Inhibitors. Molecular Cell (2016) 62, 307-313. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j. molcel.2016.03.006. *Igual contribución.


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