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Una nueva molécula para el tratamiento de la Amiloidosis Familiar

Estudios in vitro de TTRs implicadas en polineuropatía, cardiomiopatía y amiloidosis sistémica senil han demostrado la efectividad de tolcapone.


Mutaciones en la proteína Transtiretina (TTR) dan lugar a la Amiloidosis Familiar (ATTR). En esta enfermedad, la proteína TTR forma agregados tóxicos que se depositan en órganos como el cerebro, el riñón, los nervios, el ojo y el miocardio. La ATTR se transmite como un rasgo autosómico dominante y se considera que la disociación del tetrámero de TTR en monómeros es el paso determinante de la patogenia. Las opciones terapéuticas para paliar el progreso de la enfermedad son el trasplante de hígado o el trasplante combinado de hígado y corazón. El uso de agentes estabilizantes de la estructura de TTR está emergiendo como un nuevo método terapéutico no invasivo para detener el curso de la enfermedad. Así, el equipo liderado por Salvador Ventura de la Universidad Autónoma de Barcelona, en colaboración con la empresa SOM Biotech, ha descrito cómo la aplicación de una estrategia de reposicionamiento de fármacos ha culminado en el descubrimiento de tolcapone, un fármaco utilizado en la enfermedad de Parkinson, como una potente molécula para tratamiento farmacológico de la ATTR. Tolcapone imita el ligando natural de TTR, la hormona tiroxina, uniéndose fuertemente a la proteína, conectando sus subunidades proteicas, de modo que funciona como un inhibidor del inicio del proceso de agregación. Estudios in vitro con variantes de TTR implicadas en polineuropatía, cardiomiopatía y amiloidosis sistémica senil han demostrado que tolcapone es hasta cuatro veces mas potente que el único fármaco disponible para tratar ATTR. Además, puesto que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica podría suponer el primer tratamiento para las variantes de TTR que afectan al sistema nervioso central. El compuesto se ha testado ya con éxito en ensayos clínicos con personas afectadas por la variante neuropática de TTR.

 

Sant’Anna R, Gallego P, Robinson RL, Pereira-Henriques A, Ferreira N, Pinheiro F, Esperante S, Pallares I, Huertas O, Almeida MR, Reixach N, Insa R, Velazquez-Campoy A, Reverter D, Reig N and Ventura S. Repositioning Tolcapone as a Potent Inhibitor of Transthyretin Amyloidogenesis and Associated Cellular Toxicity. Nature Communications (2016) 7:10787.


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