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El apetito de la célula metastática del cáncer de próstata

La represión del regulador transcripcional PGC1α está directamente relacionada con un programa metabólico que promueve la metástasis del CaP.


El cáncer de próstata (CaP) es la tercera causa de muerte por cáncer en hombres en Europa. A pesar de su buen pronóstico, existe un grupo de pacientes que no responde al tratamiento y que puede llegar a desarrollar un cáncer metastático. Una rama de la investigación en cáncer postula que las alteraciones del metabolismo del cáncer son un evento causal para la adquisición de propiedades agresivas de la enfermedad. Así, recientemente el grupo de investigación liderado por el Dr. Carracedo ha demostrado que la represión del regulador transcripcional PGC1α está relacionada con un programa metabólico que promueve la metástasis del CaP. La hipótesis de partida de este trabajo se fundamenta en la existencia de reguladores transcripcionales que definen el estado metabólico de las células tumorales. Como primera aproximación, se utilizaron bases de datos públicas con datos de expresión génica de muestras de cáncer de próstata o tejido no tumoral. Tras el análisis detallado de una veintena de estos reguladores, se identificó PGC1α como el candidato con mayor potencial para regular el metabolismo tumoral en CaP. La frecuente reducción de su expresión en pacientes con CaP era indicativa de la naturaleza de este gen como supresor de tumores. Este hecho se demostró mediante la manipulación genética de un modelo murino y de líneas celulares de CaP. Mientras que la deleción de PGC1A en un modelo genético de CaP resultó en la aparición de lesiones metastáticas; su expresión en células metastáticas de CaP redujo su capacidad de diseminación. Mecanísticamente, se demostró que PGC1α actúa mediante la activación del receptor nuclear Estrogen Related Receptor α (ERR α), en concordancia con la actividad metabólica descrita para este complejo. PGC1α-ERRα inducen un estado catabólico que inhibe la capacidad de las células de CaP de generar biomasa, lo cual limita su capacidad de crecer en tejidos distales. Por último, un exhaustivo estudio bioinformático integrando modelos celulares y biopsias de pacientes permitió definir una firma genética basada en la actividad transcripcional de PGC1α capaz de discriminar pacientes con alto y bajo riesgo de padecer un cáncer de próstata agresivo. Estos resultados suponen un primer paso para identificar pacientes con CaP agresivo, y definir terapias personalizadas que sean más eficaces para el tratamiento de esta enfermedad.

 

Torrano V, Valcárcel-Jimenez L, Cortázar AR, Liu X, Urosevic J, Castillo-Martín M, Fernández-Ruiz S, Morciano G, Caro-Maldonado A, Guiu M, Zúñiga-García P, Graupera M, Bellmunt A, Pandya P, Lorente M, Martín-Martín N, Sutherland JD, Sánchez-Mosquera P, Bozal-Basterra L, Zabala-Letona A, Arruabarrena-Aristorena A, Berenguer A, Embade N, Ugalde-Olano A, Lacasa-Viscasillas I, Loizaga-Iriarte A, Unda-Urzaiz M, Schultz N, Aransay AM, Sanz-Moreno V, Barrio R, Velasco G, Pintón P, Cordón-Cardo C, Locasale JW, Gomis RR, Carracedo A. 2016. The metabolic co-regulator PGC1αsuppresses prostate cancer metastasis. 2016. Nat Cell Biol. 18(6):645-56. doi: 10.1038/ncb3357. Epub May 23.


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