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La medicina de precisión como estrategia

No es la primera vez en la historia que se toman decisiones estratégicas basadas en desafíos científicos y tecnológicos de gran calado. Pisar la Luna en menos de una década o la lucha contra el cáncer, fueron dos de las destacadas en el siglo XX; el estudio del cerebro y el desarrollo del grafeno pisan con fuerza en el arranque del XXI. La medicina de precisión, como paso a seguir tras la eclosión del Proyecto Genoma Humano, es la más reciente. Con independencia de su alcance, en todas ellas confluye un factor común: la política y la economía suman con la ciencia como motor.

  • Xavier Pujol Gebelli

Cuando en 1998 la Food and Drug Administration (FDA), la poderosa agencia del medicamento y la alimentación estadounidense, dio luz verde a Herceptin, un anticuerpo monoclonal que estaba demostrando una alta eficacia en el tratamiento del cáncer de mama, pocos imaginaban que se estaban sentando las bases de lo que mucho más tarde se llamaría medicina personalizada. Herceptin era eficaz, sí, pero solo en una proporción de la población, la que tenía mutado el gen HER2, cuyos receptores se ubican en la membrana celular controlando la regulación de la multiplicación celular. En algunos tumores, el gen está sobreexpresado, de modo que se pierde este control. Herceptin actúa directamente sobre los receptores bloqueando su acción. El tumor deja de crecer o ralentiza su crecimiento.

 

El anticuerpo monoclonal viene a ser algo así como el primer caso en el que el gen se asocia de forma específica a un tratamiento, base de la medicina personalizada. Junto con Gleevec, y otros pocos fármacos desarrollados entre finales de la década de los noventa y los primeros años del siglo actual, constituyen el primigenio arsenal de lo que hoy se conoce como terapia dirigida. Ambos conceptos han dado paso, mucho tiempo después, a lo que en la actualidad se define como medicina de precisión.

 

 “La promesa de la medicina de precisión es dar el tratamiento correcto, en el momento correcto, siempre, a la persona correcta”. Esa es la definición que dan los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) a lo que muchos consideran un nuevo paradigma. En sentido estricto, no se aleja demasiado del objetivo de la medicina personalizada, la que trata de ajustar el medicamento adecuado en la dosis precisa a un paciente concreto. Le añade un nombre y apellidos y también un perfil genético. En los casos más sofisticados, la información acerca del estilo de vida, el género o el origen étnico, entre otros factores, completan lo que sería el retrato de mayor resolución con el que podría contar la práctica médica de un futuro no muy lejano.

 

Hablando con propiedad, según el estándar definido por los NIH, la medicina de precisión “usa la información sobre genes, proteínas y otras características de la patología de una persona a fin de determinar el diagnóstico o el tratamiento de la enfermedad”. Hoy por hoy, su mayor campo de aplicación es la oncología, de modo que actúa sobre los cambios que promueven “el crecimiento, la división y la diseminación de las células cancerosas”. Dicho de otro modo, se persigue la oportunidad de dar a un paciente concreto los fármacos que press.

 

LOS GENES COMO ESTRATEGIA

¿Podría definirse una estrategia política sobre estas bazas? El ex presidente Barack Obama así lo entendió cuando en 2016 anunció su Iniciativa sobre Medicina de Precisión, un programa dotado con 215 millones de dólares gestionado en su mayor parte por los NIH, además del National Cancer Institute y, en mucha menor proporción, la FDA.

 

Vistos los presupuestos que se manejan en otras grandes iniciativas internacionales, como las promovidas para el desarrollo del grafeno o las de conocimiento del cerebro y la puesta a punto de tecnologías para su estudio, los 215 millones asignados por Obama se antojan una cantidad menor. Sobre todo si se tiene en cuenta que para el ex presidente los objetivos de su iniciativa son equiparables a la promesa de John F. Kennedy, en 1962, de llevar el hombre a la Luna antes de finalizar la década.

 

 

Obviamente, con los números de Obama no se podría andar muy lejos. Pero si se consideran otras iniciativas, públicas y privadas, el panorama cambia sustancialmente. Entre ellas destacan sobremanera las que focalizan su centro de interés en la investigación oncológica, pero hay otros muchos frentes abiertos. Veamos algunos de ellos.

 

La Personalized Medicine Coalition, una iniciativa en la que se integran universidades, centros de investigación y compañías farmacéuticas, principalmente de Estados Unidos, ha publicado recientemente 39 estrategias para la inclusión de técnicas de medicina de precisión en la práctica diaria de la clínica. Asimismo, durante 2016 logró la aprobación por parte de la FDA de un número significativo de nuevas entidades moleculares, lo que podríamos entender como principios activos o, apurando un tanto, nuevos potenciales fármacos. El número conseguido con este enfoque permite entrar a formar parte del selecto grupo del top 20 en esta categoría.

 

Otro caso ilustrativo es el incorporado en la iniciativa presentada por Obama. El objetivo es secuenciar el ADN de un millón de personas, propuesta que debe sumarse a los actuales trabajos en curso en innumerables laboratorios del mundo para lograr la secuenciación del máximo número de tumores posible.

 

En la misma línea, la facultad de Medicina de la Universidad de Stanford está aprovechando el potencial del big data para analizar información de bases de datos de pacientes y dispositivos wearable con el fin de predecir y prevenir enfermedades, entre las que no hay solo cáncer. En la actualidad, investigadores de la citada facultad colaboran con la Universidad Duke (Carolina del Norte) y Verily (anteriormente conocida como Google Life Sciences) para registrar mediante dispositivos wearable los datos sobre el estado de salud de 10.000 personas para realizar un seguimiento de la evolución de su salud durante un periodo prolongado de tiempo. 

 

Otro caso. El Servicio Nacional de Salud del Reino Unido ha establecido 13 centros médicos de estudio genómico en todo el país para reclutar a pacientes voluntarios para el 100,000 Genomes Project, iniciado en diciembre de 2014, que tiene como fin secuenciar 100.000 genomas humanos de 70.000 pacientes antes del fin de 2017. “Es posible proporcionar a un paciente un tratamiento adaptado, pero para tener un conocimiento total sobre cómo se manifestará la enfermedad y cómo responderá al tratamiento necesitamos comparar datos genómicos y fenotípicos del mayor número de personas posible, tanto de pacientes con la misma enfermedad como de personas sanas”, justifica Martin Landray, profesor de medicina y epidemiología de la Universidad de Oxford. 

 

Entre los beneficiarios potenciales de la medicina de precisión se encuentran también los aproximadamente 350 millones de personas en el mundo que padecen alguna de las 5.000 (7.000, según algunas fuentes) enfermedades raras clasificadas, de las cuales al menos un 80% tienen un origen genético. Otros ámbitos que han entrado en esta particular lista, aunque partiendo de proyectos específicos, son los relativos al autismo o enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

 

Por supuesto, y en un ámbito de aplicación que tiende a globalizarse, la diabetes, la obesidad y la depresión, también forman parte de la lista de interesados por la medicina de precisión. A ella, que bebe fundamentalmente de los genes, no tardarán en unirse estudios en los que se incluyan parámetros relativos al estilo de vida y la influencia del medio ambiente. Y puestos a globalizar, China ha anunciado un plan de inversiones de unos 2.500 millones de euros para desarrollar su propio programa de medicina de precisión en el horizonte del año 2030.

 

POTENCIAL TECNOLÓGICO

Como recordaba Richard Hodson, editor de suplementos de la revista Nature, el potencial informativo de la medicina de precisión para la toma de decisiones clínicas o en salud preventiva se basa en la calidad de los datos obtenidos de pacientes y voluntarios sanos. Y de cuantos más, mejor. Por supuesto, debe poder garantizarse que estos datos están convenientemente protegidos, lo cual obligará a establecer unas normas de uso para investigación en las que el anonimato brille por encima de cualquier otro parámetro.

 

En paralelo, debe desarrollarse la base de conocimiento suficiente y la tecnología adecuada tanto para la obtención de datos y su protección, como para su posterior análisis y explotación biomédica. Es decir, no basta con tecnologías de secuenciación cada vez más eficientes y asequibles económicamente, sino que es preciso desarrollar tecnologías seguras para el almacenaje de los datos obtenidos, la puesta a punto de bases de datos accesibles para la comunidad científica y un avance sustancial en el análisis y manejo de estos datos. Y esto tiene un nombre: big data.

 

Hablando de medicina de precisión, “la secuenciación es ahora lo más fácil”, describe gráficamente Cordelia Langford, gerente de operaciones científicas del Sanger Institute, en Nature. Pese a ello, añade, las actuales técnicas de secuenciación, extraordinariamente más sofisticadas que las que dieron a luz al primer borrador del Genoma Humano, todavía son imperfectas, generan datos incongruentes o son incapaces de leer fragmentos concretos de ADN.

 

Por otro lado, destaca la investigadora, el software para ensamblar todas las piezas del rompecabezas que se obtiene tras la secuenciación todavía debe tomar como referencia el genoma humano estándar, lo que nos aboca a resultados aun imprecisos cuando se habla de un individuo concreto.

 

Pese a estas deficiencias, los avances están siendo notables. No solo se obtiene un genoma a un precio razonable y en poco tiempo (unos días por unos mil euros) sino que ya existen secuenciadores portátiles como los empleados durante el último brote de Ébola en África Oriental. Al mismo tiempo, secuenciar un genoma entero o bien una región concreta de un cromosoma o incluso decidirse solo por el exoma, la parte del genoma donde están los exones (región codificante).

 

¿Ensayos clínicos individuales?

Entre los objetivos de la medicina de precisión destaca el diseño de ensayos clínicos “innovadores” para evaluar la efectividad de fármacos dirigidos a dianas moleculares concretas. Por “innovación” se entiende, en muchos de los foros especializados, desprenderse del enfoque tradicional basado en el análisis de unas pocas variables sobre cientos o miles de individuos, es decir, de la búsqueda de patrones generales, lo cual está llevando a que los nuevos fármacos sean efectivos sólo en una determinada proporción de la población. En su lugar, aunque no exento de polémica, empieza a ganar peso el concepto de ensayo clínico individualizado

 

En un comentario en la revista Nature, Nicholas Schork, director de Biología Humana en el Instituto J. Craig Venter y profesor de la Universidad de California en San Diego, manifiesta que ha llegado el momento de los ensayos clínicos de una persona. En este tipo de ensayo clínico, se recogen múltiples datos de relevancia clínica a partir de un único paciente. Posteriormente, con el análisis estadístico adecuado los investigadores comparan el efecto de diferentes tratamientos en la misma persona. 

 

El investigador señala diferentes obstáculos a los que se enfrentan los ensayos clínicos individuales, como los recelos de las agencias reguladoras, los propios investigadores y clínicos y especialmente las compa- ñías farmacéuticas, enfocadas en los fármacos con potencial para ser utilizados por una proporción elevada de la población. Frente estas barreras, Schork considera que tres factores señalan la situación actual como la adecuada para iniciar un modelo de ensayo clínico más acorde a la consideración de una medicina de precisión: el creciente interés en las “ómicas” que evalúan las características de las personas a nivel molecular, la evolución en los dispositivos de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de las autoridades gubernamentales.

 

Si se superasen estas barreras, el paso lógico a seguir, hoy por hoy utópico, podría ser el del fármaco a medida. Nadie duda de que esta opción en la actualidad no es más que una entelequia, pero también es cierto que las técnicas de drug discovery están avanzando hasta el punto de bloquear la acción de un gen mutado o de una vía molecular específica. Hoy es la que corresponde a miles de personas afectadas, pero también podría ser la de unos pocos cientos o decenas, que es lo que sucede con la mayor parte de las enfermedades raras. Por otra parte, si a un enfermo de cáncer se le prescribe un cóctel de fármacos adaptado a sus características genéticas, y obviamente a las de su tumor, ¿por qué debería ser imposible pensar en una molécula de diseño que lograra el mismo efecto?

 

 

Pero quedan otras “cosas” pendientes de ser leídas que podrían aportar una valiosísima información. El epigenoma es una de ellas. También lo son el conjunto de “ómicas”, muchas de ellas en fase de investigación. Aportar datos individualizados, que es lo que requiere la medicina de precisión, no es que sea una quimera, señala Langford, pero todavía debe hacer su camino.

 

Otras tecnologías que abren grandes promesas y que sin duda van a tener su papel protagonista en la medicina de precisión van a ser, según coinciden algunos expertos, la terapia génica y las técnicas CRISPR de edición genética. De la primera, lo más destacable es el creciente número de ensayos clínicos en marcha. Sin embargo, sus expectativas siguen estando muy por encima de los resultados reales. De la segunda, sus opciones son aun un tanto difusas, pero el potencial que se le atribuye, probablemente cierto, debe ser verificado.

 

DE VUELTA AL BIG DATA

En esencia, pues, podría decirse que la medicina de precisión se fundamenta en tres grandes ejes. El primero, el incremento de la “capacidad de lectura” del ADN (también del ARN) en todas sus variantes, incluidas las técnicas de secuenciación masiva y de ensamblaje para que la lectura sea coherente. La segunda, el análisis de los datos, su manejo y su interpretación, es decir, la consolidación del big data en biomedicina, lo cual incluye a la clínica y una profunda revisión de la bibliografía médica en forma de unas cada vez más frecuentes meta-revisiones. El tercero es la traslación de los resultados a la práctica clínica. Es aquí donde cabe hablar de nuevos modelos de drug discovery, farmacogenómica, ensayos clínicos a medida (tal vez individualizados), la terapia dirigida y, este es el sueño de ciencia ficción, el fármaco personalizado.

 

Si se cumplen las expectativas, en relativamente poco tiempo y como fruto de la ingente generación de datos que se producen a diario, la comunidad científica tendrá al alcance de su mano bases de datos específicas y de suficiente tamaño para tratar de ajustar al máximo el tratamiento a una enfermedad concreta. Eso podría ser tan trascendente como emparejar una cura con un código genético, lo cual daría sin duda una nueva dimensión a la práctica médica.

 

En esa nueva práctica, que algunos no dudan en calificar como nuevo paradigma, el dato digital es una de las claves. Se habla, en este sentido, de una medicina basada en “datos digitalizados exactos e integrados”, procedentes de fuentes diversas, para una cuantificación precisa de las magnitudes del funcionamiento de la fisiología y la biología. A la gestión masiva de datos se suman no solo la bioestadística o la bioinformática, sino también técnicas específicas de machine learning y la Inteligencia Artificial.

 

El desarrollo de dispositivos portátiles o wearable, que ya están siendo utilizados en alguno de los grandes proyectos de investigación, se está empleando con el fin de predecir y prevenir enfermedades aprovechando la generación masiva de datos. La idea es que si una persona desarrollase diabetes, por ejemplo, en 2021, sea posible recuperar sus datos antiguos y determinar si hubo indicadores precoces, lo cual podría ser de gran ayuda para identificar a pacientes similares en situación de riesgo.

 

Otro ejemplo es el relativo al ya citado 100,000 Genomes Project. Según defienden sus promotores, la acumulación de datos genotípicos y fenotípicos, así como de factores ambientales y de estilo de vida de personas sanas y de enfermos, van a proporcionarnos “un conocimiento total” sobre cómo se manifestará la enfermedad y cómo responderá al tratamiento. Y eso no es más que un nuevo paradigma en la obtención y posterior tratamiento de datos digitalizados. El nuevo paradigma del Big Data

 


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