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El ritmo circadiano y la UPR controlan CPEB4, que contrarresta la esteatosis hepática inducida por una dieta rica en grasa

La deficiencia de CPEB4 produce hígado graso no alcohólico cuando los ratones son alimentados con una dieta grasa o envejecen, como resultado de la acumulación de proteínas desplegadas.


En este artículo, liderado por los investigadores Raul Méndez (IRB Barcelona) y Mercedes Fernández (IDIBAPS) se describe el papel de la proteína CPEB4 como necesaria para la adaptación al estrés de retículo (ER stress) inducido por una dieta rica en grasas o el envejecimiento y cómo media la respuesta traduccional para evitar la esteatosis hepática. CPEB4 pertenece a la familia de proteínas CPEB (cytoplasmic polyadenylation element-binding) que regulan el procesamiento y la traducción de premRNAs mediante el reconocimiento de un elemento denominado CPE presente en los mRNA diana, que codifican chaperonas y otras proteínas implicadas en la homeostasis de retículo. En hígado, el estrés de retículo activa la expresión de CPEB4, que es regulada de forma dual: i) la transcripción del mRNA de Cpeb4 está controlada por el ritmo circadiano y ii) su traducción está regulada por la UPR (unfolded protein response). Por tanto, CPEB4 se sintetiza solo después de un estrés pero la amplitud de su inducción es circadiana. A su vez, CPEB4 activa una segunda ola de traducción de UPR necesaria para mantener la homeostasis mitocondrial y de retículo endoplasmático. Los autores sugieren que la regulación transcripcional y traduccional de Cpeb4 genera un “mediador circadiano” que coordina la actividad UPR hepática con períodos de alta demanda de plegamiento proteico en retículo. La generación del ratón KO para CPBE4 (Cpeb4KO) ha permitido investigar las funciones de esta proteína y refuerza los resultados. De hecho, la deficiencia de CPEB4 produce hígado graso no alcohólico cuando los ratones son alimentados con una dieta grasa o envejecen, como resultado de la acumulación de proteínas desplegadas, subrayando la implicación en esta patología que puede progresar en esteatohepatitis, fibrosis, cirrosis y cancer de hígado.

 

Maillo C, Martín J, Sebastián D, Hernández Álvarez M, García Rocha M, Reina O, Zorzano A, Fernández M, Méndez R. Circadian -and UPR- dependent control of CPEB4 mediates a translational response to counteract hepatic steatosis under ER stress. Nat Cell Biol. 2017 Feb;19(2):94-105.


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