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Un modelo de mutagénesis mediada por un único transposón en ratones identifica genes supresores de tumores que actúan en sinergia con PTEN

PTEN es un gen supresor de tumores que está inactivado en muchos tipos de cáncer. 


PTEN es un gen supresor de tumores que está inactivado en muchos tipos de cáncer. Este trabajo encabezado por J. de la Rosa y liderado por J. Cadiñanos, director del Laboratorio de Medicina Molecular del IMOMA, con la colaboración de C. López-Otín, de la Universidad de Oviedo, y de otros grupos de Inglaterra y Alemania, revela y, en algunos casos, caracteriza otros genes supresores de tumores que actúan en sinergia con PTEN. A diferencia de trabajos previos con objetivos similares, utiliza una estrategia innovadora (y extrapolable a otras situaciones) que acopla la disrupción inicial de PTEN con la inducción de la movilización de una única copia del transposón Sleeping Beauty (SB) a otras localizaciones del mismo genoma. Para ello, las repeticiones terminales de SB se insertaron en el genoma del ratón flanqueando un exón esencial del locus Pten. Con ello se consigue que, al movilizarse el transposón, además de PTEN, se inactive un único gen adicional en cada célula. Los experimentos en ratones han identificado una extensa lista de genes supresores que aparecen inactivados junto con PTEN en tumores inducidos de próstata, mama y piel, bastantes de ellos comunes a los tres tipos de cáncer. El trabajo se centra en los genes asociados a los tumores de próstata, muchos de ellos ligados a funciones de remodelación de la cromatina, metabolismo del RNA o proteólisis mediada por ubiquitina, y en parte ya conocidos por su efecto supresor pero, en otros casos, identificados por primera vez como supresores tumorales. Entre estos últimos destaca WAC, un factor regulador de la autofagia, para el que la inactivación de una única copia del gen es inductora de tumorogénesis en próstata en ausencia de Pten, mientras que la inactivación de ambas copias es inhibidora de la progresión, demostrándose así un fenómeno de oncogénesis por haploinsuficiencia obligada. Estos efectos se confirman a nivel clínico en bases de datos de expresión génica en tumores humanos de próstata, que indican una moderada reducción de la expresión de WAC. El estudio demuestra, pues, que la alteración de la autofagia, junto con la inactivación funcional de Pten, juega un papel importante en la progresión de tumores de próstata. 

 

De la Rosa J, Weber J, Friedrich MJ, Li Y, Rad L, Ponstingl H, Liang Q, de Quirós SB, Noorani I, Metzakopian E, Strong A, Li MA, Astudillo A, Fernández-García MT, Fernández-García MS, Hoffman GJ, Fuente R, Vassiliou GS, Rad R, López-Otín C, Bradley A, Cadiñanos J. 2017. A singlecopy Sleeping Beauty transposon mutagenesis screen identifies new PTEN-cooperating tumor suppressor genes. Nat Genet. 49:730-741.


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