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La homodimerizacion del receptor de andrógenos es clave para su función transcripcional

Los datos obtenidos ponen de manifiesto que una de las mutaciones descritas (P767A) en una forma de AIS impide la dimerización para llevar a cabo su función.


El receptor de androgenos (AR) es una proteína perteneciente a la subfamilia de receptores de esteroides que, una vez unidos a su ligando, se traslocan del citosol al núcleo para ejercer las funciones de activador transcripcional. Dado que estos receptores están involucrados en patologías endocrinas, son considerados importantes dianas de fármacos. Se han descrito una gran cantidad de mutaciones que alteran su función como por ejemplo en el síndrome de insensibilidad a andrógenos (AIS) o el cáncer de próstata (PCa). Desde el punto de vista estructural, AR presenta, en la región N-terminal, un dominio intrínsecamente desordenado (NTD), seguido de un dominio de union a DNA (DBD), y, en el extremo C-terminal, un dominio de unión a ligando (LBD) en el que se encuentra la superficie responsable de la unión a coreguladores. El grupo liderado por la Dra. Estébanez-Perpiñá del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona –IBUBen colaboración con el grupo del Dr. Pablo Fuentes-Prior del Instituto de Investigaciones Biomédicas del Hospital de Sant Pau han demostrado que los agonistas del receptor, pero no sus antagonistas, promueven una dimerización del AR a través del LBD que es crucial para su función a nivel transcripcional. En su publicación en Nature Commun. presentan la estructura del homodímero de AR-LBD unido a dihidrotestosterona (DHT), su agonista natural. Estos datos se correlacionan con unas 40 mutaciones descritas en esta zona de dimerización y que conllevarían a la desregulación de las funciones clave del AR, corroborando así el significado fisiológico de esta interacción a través del LBD. Además, los datos obtenidos ponen de manifiesto que una de las mutaciones (P767A) descritas en una forma de AIS, impide la dimerización indispensable para llevar a cabo su función, a pesar de que la DHT se une correctamente al dominio LBD. 

 

Nadal M, Prekovic S, Gallastegui N, Helsen C, Abella M, Zielinska K, Gay M, Vilaseca M, Taulès M, Houtsmuller AB, van Royen ME, Claessens F, Fuentes-Prior P, Estébanez-Perpiñá E. 2017. Structure of the homodimeric androgen receptor ligand-binding domain. Nat Commun. 8:14388.


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