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Revista: Enfermedades raras


Enfermedades raras: ciencia en acción

No menos de 1 de cada 20 europeos sufrirá a lo largo de su vida una enfermedad rara, que con frecuencia se habrá iniciado en etapas tempranas de su vida y será crónica, acompañándole siempre y causándole sufrimiento y pérdida significativa de calidad de vida, así como importantes costes sanitarios y sociales.

  • Vicente Rubio Zamora

  • Instituto de Biomedicina de Valencia del Consejo Superior de Investigaciones Científicas Grupo 739 del CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Los días 28 (o 29 los años bisiestos) de febrero se celebra desde 2008 el Día Internacional de las Enfermedades Raras. Ese día conciencia a la sociedad sobre el azote social que representan esas enfermedades. Este número de la revista SEBBM ve la luz poco después del 28 de febrero de 2018 y quiere contribuir a dicha toma de conciencia. 

 

Tomar conciencia de las enfermedades raras y actuar en consecuencia es importante. No menos de 1 de cada 20 europeos sufrirá a lo largo de su vida una enfermedad rara, que con frecuencia se habrá iniciado pronto en su vida y será crónica, acompañándole siempre y causándole sufrimiento y pérdida de calidad de vida así como fuertes costes sanitarios y sociales. Como subraya Julián Isla en este dosier, el lapso hasta alcanzar el diagnóstico será con alta probabilidad muy largo (de años) y como señalan Julián Isla y Elena Molina en sus artículos, las posibilidades de tratamiento efectivo serán pequeñas (solo 200 productos para las más de 5000 enfermedades raras ya descritas; y quedan quizá el doble por describir), y, si tiene la suerte de que existe tal tratamiento, su coste será probablemente muy alto (ver capítulo de Elena Molina). Con razón IRDIRC (www. irdirc.org), el gran consorcio internacional para la investigación en enfermedades raras, fija como objetivo generar al menos 200 nuevos tratamientos para estas enfermedades para el año 2020. 

 

Ante esta toma de conciencia los miembros del mundo académico (de aquí en adelante, la academia), incluidos los miembros de la SEBBM, no pueden permanecer pasivos: tienen que arremangarse y empujar el carro del progreso en esas enfermedades, ya que no podemos esperar demasiado de otros agentes, y en particular de la industria, tan ocupada a pesar de las ventajas legales para los medicamentos huérfanos (ver artículo de Elena) en ganar dinero produciendo tratamientos para enfermedades de gran incidencia (hipocolesterolemiantes, antihipertensivos, inhibidores de la bomba de protones, etcétera).

 

 

Las enfermedades de herencia genética mendeliana o mitocondrial (ver artículo de Francesc Palau), particularmente las metabólicas hereditarias, han sido y aún son paradigmas de enfermedades raras. Ya en 1902, dos años tras el redescubrimiento de las leyes de Mendel, Archibald E. Garrod, un médico-bioquímico del St. Bartholomews Hospital de Londres (el hospital donde 300 años antes Harvey describió la circulación de la sangre) aplicaba los conocimientos de vanguardia de aquel momento y expresamente la genética mendeliana, a una alteración, la alcaptonuria1 , que se manifestaba en recién nacidos por el ennegrecimiento de los pañales impregnados de orina como consecuencia de la oxidación del ácido homogentísico. Garrod acuñó el concepto de error congénito del metabolismo en 1908, en sus Croonian Lectures (Figura 1), ante el Real Colegio de Médicos de Londres, con cuatro errores: el albinismo, la alcaptonuria, la cistinuria y la pentosuria2 . Estas conferencias fueron el germen que condujo al gran desarrollo del campo de las enfermedades metabó- licas hereditarias, desarrollo objetivable, por ejemplo, entre 1960 y 2001, en el aumento en el número de páginas (de 1477 a 6338 páginas) de su biblia impresa, The Metabolic Basis of Inherited Disease.

 

Ya en sus Croonian Lectures, Garrod aludía para la alcaptonuria a dos partículas hereditarias (el término gen aún no existía) derivadas de padre y madre, para orina normal y para orina oscura, que explicaban la excreción urinaria de ácido homogentísico de acuerdo con las leyes de Mendel. Ya se había identificado el ácido homogentísico y se le había conectado con la ruta del catabolismo de la tirosina. Garrod, conocedor de que los enzimas (recordemos que Michaelis y Menten aún no habían realizado sus experimentos) son los catalizadores del metabolismo, anticipó la idea de un genun enzima que acuñarían casi 40 años después Beadle y Tatum, pues indicó que la partícula hereditaria para la orina oscura podría producir un enzima anormal para el catabolismo de la tirosina. Así, ya desde el principio de la historia de las enfermedades raras se ilustra el paradigma central del artículo de Manuel Palacín para este dossier: que las enfermedades raras tienen con la bioquímica y la biología molecular una relación bidireccional. Estas disciplinas ofrecen el conocimiento básico que hace entender la enfermedad, pero también se benefician de la anomalía representada por dicha enfermedad, verdadero knockout o knockdown genético humano que nos permite asomarnos a las funciones del gen dañado, algo esencial ahora que conocemos el genoma pero no la función de todos sus genes. 

 

 

Quiero resaltar el papel central de la academia, y por tanto de los lectores de esta revista, en el avance en enfermedades raras, incluidos los avances en su diagnóstico y tratamiento. Usaré como ejemplo una enfermedad rara-paradigma, la fenilcetonuria3 . Asbjørn Følling, bioquímico y médico noruego (Figura 2), descubrió en 1934 esta enfermedad al detectar ácido fenilpirúvico en la orina de pacientes noruegos con retraso mental. El descubrimiento en los años 50 por un grupo de un hospital público británico de que la reducción de la fenilalanina en la dieta desde el nacimiento era eficaz para prevenir el retraso mental y las demás alteraciones de la fenilcetonuria llevó al microbiólogo americano Robert Guthrie (Figura 3), quien tenía un hijo con retraso mental y poseía gran experiencia en la investigación de resistencias a antibióticos, a desarrollar a principios de los años 60 un test para fenilalanina suficientemente sensible para su aplicación temprana, que fuera barato y de posible uso muy extendido para el diagnóstico de la fenilcetonuria, usando papel de filtro impregnado en sangre del recién nacido (prueba del talón). Este fue el primer cribado neonatal realizado de forma generalizada en los Estados Unidos en los años 60 del siglo XX y con posterioridad en gran número de países. En el nuestro fueron bioquímicos quienes introdujeron dicho cribado, utilizando metodologías bioquímicas de cromatografía de aminoácidos en papel o en placa fina, primero en forma piloto a finales de los años 60 en la Universidad de Granada por Federico Mayor Zaragoza y Magdalena Ugarte (ambos socios de Honor de la SEBBM) (Figura 4) y luego generalizado a finales de los años 70 a todo el país, como por ejemplo en Valencia por Santiago Grisolía (socio de Honor de la SEBBM) y asociados (Figura 5), en Murcia por José Lozano (socio de la SEBBM) y asociados, o en Barcelona por los médicos y biocientíficos de la Fundación Flor de Maig. Este cribado, hoy ampliado a gran número de errores congénitos, utiliza ahora mayoritariamente tecnología de espectrometría de masas en tándem y está implantado en prácticamente todo el mundo desarrollado, con cobertura en España de todos los recién nacidos. Claramente el conocimiento metabólico y la identificación de biomarcadores, resultado de la interacción de los mundos principalmente bioquímico y médico, ha dado frutos tangibles, mediante el cribado, en la prevención y tratamiento temprano de multitud de enfermedades hereditarias.

 

 

La fenilcetonuria hizo patentes también algunos problemas con la industria y fue un buen ejemplo de responsabilidad del científico de la academia en defensa de los derechos sociales (https://en.wikipedia.org/wiki/ Robert_Guthrie). Guthrie fabricó su “kit” diagnóstico para cribado a 6 $ por prueba, mientras que la empresa a la que le había vendido los derechos exclusivos, Ames, pretendía cobrar 262 $ por el mismo kit. Guthrie litigó y ganó, lo que cambió la jurisprudencia e incluso la legislación sobre retención de derechos del conocimiento generado con financiación pública, derechos que hoy se han extendido a todo el mundo, y que apoyan la realización de descubrimientos de importancia aplicada en un entorno público. Así que ánimo, a buscar el avance.

 

Como es habitual, este dossier consta de cuatro artículos. El autor del artículo “Fenotipos, genes y moléculas: la necesidad de investigar en enfermedades raras”, Francesc Palau, es pediatra-investigador con una distinguida carrera en genética médica, habiendo contribuido a la identificación de genes de la ataxia de Friedrich y liderado la de genes de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, con fuerte acompañamiento de estudios de fisiopatología molecular, y con gran experiencia en enfermedades raras, reconocida por su pertenencia al Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Raras (CIBERER) del Instituto de Salud Carlos III, del que fue su director-creador. En su artículo, centrado en genética y enfermedades raras, argumenta que el estudio de las enfermedades raras es clave no solo por ellas mismas, sino también porque tiene implicaciones generales, para enfermedades de alta incidencia. Contribuiré aquí dos ejemplos ilustrativos extraídos de mi campo de actividad. 

 

En sus estudios pioneros sobre las mutaciones del déficit de carbamil fosfato sintetasa 1 (CPS1), Marshall Summar descubrió la existencia de un polimorfismo de cambio de aminoácido en este enzima que se encontraba con alta frecuencia en la población. Asoció una de las dos formas de este polimorfismo a hipertensión pulmonar neonatal4 o poscirugía cardiaca (grave complicación posible de esa cirugía). Como la CPS1 produce citrulina que se exporta desde el intestino, consideró la posibilidad de un déficit de citrulina para el sistema de producción de óxido nítrico en el territorio pulmonar, y así administró citrulina a los pacientes con la forma “mala” del polimorfismo, con notable eficacia. 

 

El segundo ejemplo concierne al fenilbutirato5 , medicamento usado en los déficit del ciclo de la urea para desviar amonio hacia la orina sin utilizar dicho ciclo. Se observó en pacientes tratados con este fármaco la elevación de sus niveles de hemoglobina fetal, y estudios más detallados revelaron cambios en la regulación de la expresión de genes que eran explicables epigené- ticamente por la inhibición por el fenilbutirato de la histona deacetilasa. Estos hallazgos han llevado a ensayos clínicos en curso explorando el valor del fenilbutirato en el tratamiento de la anemia falciforme, de varios tipos de cáncer y de la enfermedad de Parkinson. También parece que el fenilbutirato puede actuar como chaperona química en enfermedades de plegamiento proteico, como se ha ilustrado particularmente con la mutación más frecuente en Europa de fibrosis quística, ΔF508-CFTR. 

 

 

Estos dos ejemplos ilustran cómo estudios en enfermedades raras pueden tener consecuencias mucho más generales.

 

El artículo de este dosier “Investigación en enfermedades raras: una vía de dos sentidos” es obra de Manuel Palacín, catedrático de bioquímica que lidera un grupo del CIBERER y quien, interesado en transporte de aminoácidos, descubrió y aisló el mRNA para un transportador de cistina gracias al uso de un sistema de microinyección de mRNA en óvulo de Xenopus laevis. Se preguntó entonces si mutaciones en aquel gen podrían ser la base molecular de la cistinuria, uno de los cuatro errores congénitos del metabolismo de las Croonian Lectures de Garrod. Asociado a una genética, Virginia Nunes (también líder de grupo del CIBERER), y usando pacientes de una reputada clínica urológica de Barcelona, obtuvo un sí como respuesta6 , comenzando entonces una muy productiva línea de investigación en la que ha identificado los genes de la cistinuria y de la intolerancia a las proteínas con lisinuria y en la que ha desentrañado las patologías asociadas y los mecanismos de producción de enfermedad para varias proteínas de los sistemas de transporte renal, así como valiosísimos resultados sobre la estructura tridimensional y la anatomía funcional de estos sistemas de transporte. Ya he comentado la línea directriz de su artículo, que señala la bidireccionalidad de la interacción entre investigación académica y enfermedades raras. En ese contexto no me privaré de ejemplificar la importancia de los descubrimientos bá- sicos para el avance en enfermedades raras, tanto con la peripecia vital de Palacín que he resumido más arriba , como manifestando que el espectacular descubrimiento por un grupo español del gen para la alcaptonuria que menciona Palacín en su artículo7 , responde a un contexto de investigación sobre síntesis de antibióticos en ascomicetos (hongos filamentosos). En uno de ellos identificaron J.M. Fernández-Cañón y Miguel A. Peñalva el gen de la homogentísico dioxigenasa, a partir del cual pudieron identificar, con la colaboración crucial de Santiago Rodríguez de Córdoba y su grupo, el gen ortólogo humano que causa la deficiencia del enzima en la alcaptonuria, caracterizando sus mutaciones clínicas7 . Fernández-Cañón y Peñalva también desarrollaron en el mismo hongo un modelo de tirosinemia I, error congénito muy grave en el que el fallo en un paso al final de la ruta del catabolismo de la tirosina resulta en la acumulación de un compuesto muy tóxico para hígado y riñón. Como el fallo en el gen ortólogo fúngico es también tóxico para el hongo, explotaron la manipulación genética del hongo, encontrando mutaciones protectoras aparentemente por pérdidas de función de enzimas aguas arriba en la misma ruta catabólica de tirosina, y documentando la protección por pérdida de función de la homogentísico dioxigenasa (también aguas arriba). Así fundamentaron genéticamente la estrategia de tratamiento farmacológico utilizada hoy para la tirosinemia I humana. Esta estrategia usa el fármaco nitisinona, un herbicida desarrollado para inhibir la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD), que se reposicionó a finales del siglo pasado por inhibir el enzima correspondiente humano, que está muy alto en la ruta catabólica de tirosina, siendo hoy el medicamento huérfano comercial para la tirosinemia y quizá así mismo para la alcaptonuria (https://en.wikipedia.org/wiki/Nitisinone). 

 

Tambien me gustaría ilustrar esta conexión básico-aplicada con un ejemplo personal, la utilización del N-carbamilglutamato (NCG) en el déficit de acetilgutamato sintasa y en otras hiperamoniemias secundarias debidas a la inhibición secundaria de este enzima (acidemias orgánicas). El NCG fue sintetizado al principio de la caracterización de la CPS1 por considerarse que podría ser un intermedio en la reacción de este enzima. Estudios posteriores probaron que no lo era, pero demostraron que el NCG era un potente activador de la CPS1. Hoy sabemos que este compuesto no hidrolizable por las deacilasas mimetiza al activador alostérico esencial y natural de la CPS1, el acetilglutamato, sintetizado por la acetilgutamato sintasa. Confirmamos en 1981 con la CPS1 humana que el NCG la activa y predijimos que este compuesto sería un excelente tratamiento sustitutivo del déficit de acetilgutamato sintasa si algún día se describía tal déficit, cosa que sucedió poco después en un paciente suizo con grave hiperamoniemia debida a la no activación de la CPS1. El carbamilglutamato fabricado por nosotros fue un tratamiento muy efectivo para el paciente, y hoy es un medicamento huérfano comercial8 . Así, el estudio del mecanismo de un enzima puede acabar rindiendo un fármaco clave para tratar una enfermedad rara. Moraleja de esta historia, y del capítulo de Palacín: piensa en las posibilidades médicas de tus hallazgos en otros campos, y, a la vez, utiliza los resultados clínicos para tratar de entender tu ciencia básica. 

 

Un reto con los medicamentos huérfanos para el tratamiento de las enfermedades raras es el de su accesibilidad, en buena medida derivado de su en general elevadísimo coste, pero también del hecho de que el medicamento tiene un ámbito de aplicación reducido por la rareza de la enfermedad, lo que desincentiva a la industria para desarrollarlo. Hemos pedido a una experta de la industria, Elena Molina, hasta hace muy poco CEO de largo recorrido de una importante empresa de medicamentos huérfanos para enfermedades raras, que se ocupara de los problemas que plantea el desarrollo y el coste de los medicamentos huérfanos. En su artículo, Coste y barreras a la accesibilidad de los Medicamentos Huérfanos. ¿Nudo Gordiano? hace una llamada a la participación de todos los agentes involucrados y a una mayor transparencia, transparencia que creo es clave para controlar la política de precios de las empresas. La desenfadada explicación dada por uno de los inventores de uno de los agentes antivirus de la hepatitis C sobre sobre el modo arbitrario de fijación de precios para dicho agente, basado en el desproporcionado precio de compra de la empresa inventora por la empresa comercializadora del medicamento, no puede ser la norma en la fijación de precios para medicamentos esenciales que pagamos entre todos. El ejemplo temprano de la litigación por el coste del test de Guthrie revela la importancia crucial del marco legal, cambiable por los estados e incluso a nivel supraestatal si se les aplica la presión social adecuada. 

 

Para presionar en este sentido, quizá nadie mejor que los pacientes. El otro artículo del dosier se ocupa de ellos. Titulado Las enfermedades raras no son raras. El punto de vista del paciente, fija el foco en el gran sujeto pasivo de las enfermedades raras, el paciente. Su autor, Julián Isla, tiene las experiencias de familia de paciente comprometido con la mejora de su paciente, de líder internacional y nacional de fundaciones y asociaciones de pacientes, y también de panelista por los pacientes en la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

 

Con ese recorrido único, Julián tiene muy claro qué quieren los pacientes. Lo manifiesta con gran moderación, seguramente reprimiéndose, reconociendo las complejidades del mundo en que vivimos y considerando que las estridencias suelen producir peores resultados que la negociación. Es innegable que las asociaciones de pacientes han puesto a estas enfermedades en primera línea de la atención pública. A nivel internacional, e incluso nacional, las asociaciones de pacientes se han convertido en colectores de fondos y en financiadores o cofinanciadores con el Estado de estudios e investigaciones destinadas a mejorar o incluso curar las enfermedades raras. No quiero adelantar el contenido de su artículo, pero para mí me ha parecido un elemento crucial el considerar al paciente y a su familia no como pasivos receptores de la atención social, sino como agentes activos, participativos, implicados tanto como se pueda en el proceso de avance hacia la prevención, el diagnóstico y la curación.

 

 

Dejo pues ya al lector que lea los artículos del dosier, y también la muy interesante entrevista de este número, en la que Federico Mayor Zaragoza, uno de los socios fundadores de la SEBBM, cuenta sus experiencias, dificultades y desvelos para introducir en España, en tiempos de Franco, el cribado neonatal para las enfermedades raras. Quiero decir que ello fue posible gracias a un trabajo denodado y un ejercicio de voluntarismo que no se restringió a ese momento inicial, a esa instauración piloto en Granada. Cuando el Real Patronato instó a un cribado universal y consiguió medios para ello, a finales de los años 70, los grupos que lo iniciaron se volcaron en una actividad que con escasas excepciones no habían hecho previamente, que no estaba en línea directa con sus intereses de investigación, pero que consideraron insoslayable por su extremo interés social. No sé si nuestros lectores más jóvenes se habrán apercibido, pero la voluntad y determinación de cambiar las cosas y el esfuerzo para conseguirlo continúan siendo elementos importantes del progreso social.

 

Así que no puedo terminar sin pedir a todos eso, voluntad y acción, compromiso y esfuerzo, que todos arrimemos el hombro y contribuyamos como podamos a cambiar pronto la manifiestamente mejorable situación de los pacientes que sufren enfermedades raras.

 

PARA LEER MÁS

1. Garrod AE. Incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality (The Lancet 1902, ii:1216-1220). Reproducido como facsímil y accesible gratuitamente en Mol Med 1996; 2: 274-282.

2. Garrod AE. Inborn Errors of Metabolism (Croonian Lectures). Puede obtenerse online y gratuitamente en https://archive.org/details/ cu31924003509365.

3. Christ SE. Asbjørn Følling and the discovery of phenylketonuria. J. Hist. Neurosci. (2003) 12:44-54. www.tandfonline.com/doi/ abs/10.1076/jhin.12.1.44.13788

4. Pearson DL, Dawling S, Walsh WF, Haines JL, Christman BW, Bazyk A, Scott N, Summar ML. Neonatal pulmonary hypertension-urea-cycle intermediates, nitric oxide production, and carbamoylphosphate synthetase function. N Engl J Med. (2001) 344:1832-1838.

5. Kusaczuk M, Bartoszewicz M, Cechowska-Pasko M. Phenylbutyric Acid: simple structure - multiple effects. Curr Pharm Des. (2015) 21:2147-2166.

6. Calonge MJ, et al., Nunes V, Palacin M. Cystinuria caused by mutations in rBAT, a gene involved in the transport of cystine. Nature Genet. (1994) 6, 420–425.

7. Fernández-Cañón JM, Granadino B, Beltrán-Valero de Bernabé D, Renedo M, Fernández-Ruiz E, Peñalva MA, Rodríguez de Córdoba S. The molecular basis of alkaptonuria. Nat Genet (1996) 14:19-24.

8. Rubio V, Grisolía S. Treating urea cycle defects. Nature. (1981) 292:496.


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