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Revista: Enfermedades raras


Las enfermedades raras no son raras. El punto de vista del paciente

Pacientes con enfermedades raras, siguen teniendo un abanico de problemas que comienzan en el diagnóstico o la falta de este y terminan en dificultades para acceder a tratamientos adecuados. Quizás sea el momento de cuestionarnos si este modelo que venimos utilizando todos estos años sigue siendo válido.

  • Julián Isla Gómez

  • Director Científico de la Federación Europea de Síndrome de Dravet Fundador y presidente de Fundación 29 Paciente experto, Comité de Medicamentos Huérfanos, European Medicines Agency (EMA)

La definición de enfermedad rara ha permitido el reconocimiento de una entidad médica diferenciada y que la sociedad ponga especial cuidado en un colectivo de pacientes minoritario. Pero a pesar de este especial foco, los pacientes con enfermedades raras siguen teniendo un abanico de problemas que comienzan en el diagnóstico o la falta de este y terminan en dificultades para acceder a tratamientos adecuados. Quizás sea el momento de cuestionarnos si el modelo que venimos utilizando todos estos años es válido. 

 

 

¿EXISTEN LAS ENFERMEDADES RARAS REALMENTE?

El concepto de medicina basada en la evidencia que se empezó a desarrollar en los años 70 asentó el concepto del ensayo clínico. El ensayo clínico se ha convertido sin duda en el método más efectivo para evaluar la efectividad y la seguridad de un tratamiento médico y ha permitido el desarrollo de la medicina moderna. Actualmente los ensayos clínicos se realizan sin tener en cuenta las especiales características genómicas y epigenómicas de los pacientes y la eficacia de los fármacos se mide por métodos estadísticos. Si funciona para la mayoría pensamos que tiene que funcionar para todos. 

 

Reconociendo el gran papel que este modelo ha tenido para el desarrollo de la medicina moderna, están apareciendo los primeros síntomas de agotamiento (Gagne, Thompson, O’Keefe & Kesselheim, 2014). Tenemos patologías como el cáncer donde hay grupos en que la efectividad apenas es del 25%. Eso significa que hay poblaciones de pacientes donde tres cuartas partes no tienen un tratamiento efectivo y además sufren todos los efectos adversos de estos fármacos poco precisos.

 

La medicina ha heredado esta distribución estadística hasta el punto de diferenciar las enfermedades comunes de las enfermedades raras. Recordemos que en Europa una enfermedad rara es la que afecta a menos de cinco pacientes por cada 10.000 habitantes y la Comisión Europea es más precisa en su definición indicando que la enfermedad tiene que ser potencialmente mortal o crónicamente debilitante de la vida del paciente. Este concepto de “rareza” apareció en los años 60 en Estados Unidos con la aparición de la enmienda Kefauver-Harris que exigió a las empresas farmacéuticas la ejecución de ensayos clínicos para evaluar la eficacia y la seguridad de los fármacos. El detonante de esta enmienda fueron los problemas que generó la talidomida y los horribles efectos secundarios en recién nacidos. La generalización de los ensayos clínicos mejoró la seguridad de los fármacos, pero encareció enormemente los costes de desarrollo de los nuevos productos. La industria farmacéutica reaccionó a ese problema concentrando sus esfuerzos en las enfermedades comunes y provocando que las enfermedades menos comunes no tuviesen atención, se quedaban “huérfanas”.

 

NORD, la federación norteamericana de pacientes con enfermedades raras, realizó un trabajo encomiable a principios de los años 80 reconociendo esta situación y consiguiendo los apoyos políticos que permitieron la aprobación de la Orphan Drug Act de 1983 con la que la administración Reagan generó un marco de protección para el desarrollo de los productos farmacológicos para enfermedades raras. A pesar de las críticas, esta ley aceleró el desarrollo de muchos medicamentos huérfanos y la ley saltó a Europa a finales de siglo permitiendo que los grupos de pacientes nacionales y europeos y consigan aparecer en la agenda política, y de esta forma influir en regulación y en políticas de investigación.

 

Los humanos estamos diseñados para clasificar. Clasificar es una estrategia evolutiva estable que proporciona una gran ventaja: permite predecir el futuro y tomar decisiones. La clasificación es una forma de juicio de valor que mejora nuestra velocidad de decisión futura basándola en experiencias pasadas. La medicina empezó a utilizar diversos sistemas de clasificación médica de los originales tratados hipocráticos atribuidos clá- sicamente a Hipócrates. El desarrollo de la medicina siempre ha incorporado diversos sistemas de clasificación. Estos sistemas eran necesarios para que los profesionales médicos pudieran realizar el elemento sobre el que pivota el acto médico: el juicio clínico. El juicio clínico o valoración diagnóstica es ese proceso en el que mediante la evaluación de los síntomas y signos del paciente, junto con los datos de las pruebas diagnósticas, el profesional médico realiza una estimación del diagnóstico de dicho paciente. Nuestros profesionales están adiestrados para realizar esta clasificación. Tener un paciente que no encaje en una de estas casillas de clasificación es un problema que la medicina ha ido resolviendo poco a poco, sin que que esté resuelto del todo. Las enfermedades raras evidencian este problema de clasificación de forma muy prominente.

 

El sistema de clasificación internacional de enfermedades o CIE-10 que se usa actualmente incluye miles de enfermedades, siendo un sistema de clasificación que ha ido evolucionando a lo largo de los años e incorporando nuevas entidades médicas. Ese sistema ha ido evolucionando de forma más o menos adecuada desde finales del siglo XIX cuando se empezó a utilizar un sistema de este tipo. CIE-10 utiliza como eje clasificador divisiones anatómicas, aunque se ha ido ampliando con clasificaciones más transversales como neoplasias, enfermedades endocrinas y metabólicas o causas de morbilidad. Pero hay un factor que está alterando de forma sustancial la manera en la que se descubren nuevas enfermedades y por lo tanto como se clasifican: la genética.

 

La denominación de muchas enfermedades raras se basa en una descripción más o menos completa de la patología (por ejemplo, la retinosis pigmentaria), o bien en el nombre del médico o médicos que describieron los síntomas de la enfermedad (por ejemplo, Síndrome de Lennox-Gastaut). Es una denominación descriptiva en la que o bien se describe el síntoma más importante de la enfermedad si es distintivo o bien se elegía el nombre del descubridor como homenaje a su contribución. La aparición de la genómica está cambiando este panorama a marchas forzadas. Actualmente la mayoría de las enfermedades raras que aparecen tiene el nombre del gen que las produce.

 

Es un cambio que puede parecer anecdótico pero que encierra un paradigma realmente importante. Por primera vez en la historia de la medicina la clasificación de las enfermedades se realiza con un análisis funcional. Es un cambio con unas connotaciones muy profundas ya que una denominación funcional puede tener consecuencias importantes, ya que permite agrupar familias de enfermedades por un elemento más cohesionador que la simple agrupación anatómica. Este cambio está trascendiendo también a los grupos de pacientes, ya que las nuevas asociaciones de pacientes que están emergiendo tienen en su denominación el nombre del gen. CIE-11, la nueva versión de la clasificación internacional de enfermedades, incorpora todas estas nuevas entidades que han nacido partiendo del nombre de un gen, y ahora mismo vemos que el nuevo sistema de clasificación es un conglomerado de síntomas, patologías con origen descriptivo clínico, patologías con origen genético y diversas entidades con etiología incierta. Un verdadero lio.

 

 

Quizás el problema radique en que esta clasificación ha ido evolucionando a lo largo de los años, pero realmente no consigue reflejar totalmente la enorme diversidad de los individuos. El principal problema que tienen los pacientes con enfermedades raras es la falta de diagnóstico. Es difícil saber cuántos pacientes con enfermedades raras no tienen diagnóstico. Hace dos años, Eurordis, la mayor federación europea de pacientes con enfermedades raras, realizó una encuesta que mostró que el 25% de los pacientes esperaban de 5 a 30 años para obtener un diagnóstico, y durante ese tiempo el 40% recibieron un diagnóstico incorrecto. El problema quizás esté en que el sistema tradicional que la medicina ha usado para clasificar a sus pacientes no funciona a esta escala y cuando el número de pacientes es bajo cuesta mucho encontrar una casilla donde encuadrarlos.

 

Sin un diagnóstico certero es muy complicado tener un tratamiento. La mayoría de los pacientes sin diagnóstico tiene un tratamiento sintomático y con ese tratamiento tienen que convivir un buen número de años hasta tener la suerte de tener diagnóstico. Pero tener diagnóstico no es una garantía de tener un tratamiento correcto. Hay dos factores que influyen en que los pacientes no tengan un tratamiento óptimo: el desconocimiento de la enfermedad y la falta de medicamentos efectivos.

 

El desconocimiento de la enfermedad responde a un problema de dispersión de datos. Como los pacientes son pocos y están muy mal caracterizados es complicado recoger de forma efectiva datos agregados de calidad. El problema de la dispersión de pacientes ha sido un lastre durante muchos años en la mejora del conocimiento sobre las enfermedades raras, aunque la aparición de las nuevas tecnologías está cambiando este panorama. Hace años los pacientes con enfermedades raras tenían el problema del aislamiento como otro problema añadido a los intrínsecos de su enfermedad. Actualmente la aparición de internet ha permitido que los grupos de pacientes con enfermedades raras estén más conectados que nunca. Este hecho y el que las enfermedades raras en muchas ocasiones son patologías graves e incapacitantes hace que los pacientes y sus cuidadores sean muy activos y tengan una gran capacidad asociativa y organizativa. No obstante, la falta de registros efectivos a nivel nacional e internacional sigue siendo uno de los principales frenos para que el conocimiento fluya y permita generar nuevo conocimiento que redunde en mejores tratamientos. Iniciativas como las Redes Europeas de Referencia o ERN están intentando resolver este problema enfocándose en el problema del diagnóstico y el tratamiento.

 

 

¿Cuántos fármacos tenemos para tratar estas enfermedades raras? Si estimamos que hay 7.000 enfermedades raras nos sorprenderá saber que actualmente sólo hay un centenar de fármacos con autorización de comercialización y con designación de huérfano. Hay otro centenar que tuvo la designación, pero su periodo de exclusividad terminó, con lo que el número total de fármacos para enfermedades raras apenas es de doscientos. Esto significa que sólo el 2% de las enfermedades raras tienen un tratamiento con una indicación específica. Y que exista un tratamiento no quiere decir que el tratamiento sea efectivo, la mayoría de ellos son tratamientos sintomáticos y no modificadores de la enfermedad ni curativos. Lamentablemente, si tienes una enfermedad rara lo más probable es que no tengas un tratamiento efectivo.

 

La efectividad de los tratamientos es otro problema adicional relevante. La mayoría de las enfermedades raras son de origen genético y el mecanismo de acción de la mayoría de los fármacos es convencional y poco innovador, por lo que la efectividad de estos fármacos para enfermedades raras es cuestionable. Si nos centramos en España, la aparición cada vez mayor de informes de posicionamiento terapéutico (IPT) negativos para los nuevos fármacos que aparecen es otro problema que empieza a manifestarse. La evaluación econó- mica y de beneficio de los nuevos productos a veces es tan desfavorable que hay muchos fármacos que a pesar de tener aprobación europea no están financiados por los sistemas de salud nacionales. A veces no merece la pena pagar un coste exagerado por un producto que tiene una efectividad real muy limitada.

 

El problema del desconocimiento sobre la patología tiene una incidencia severa en los pacientes ya que los clínicos en la mayoría de las ocasiones no tienen guías clínicas en las que apoyarse en la toma de decisiones. Si hacemos un análisis en Orphanet, el mayor portal de enfermedades raras, veremos que apenas un 5% de las patologías tiene una guía clínica asociada. La mayoría de los 30 millones de pacientes que hay en Europa vive un periplo de desatino en el diagnóstico y cuando este por fin llega el riesgo de tener un tratamiento médico no consensuado y potencialmente contraindicado es ciertamente muy elevado.

 

Con este panorama no es de extrañar que la voz de los pacientes se levante cada vez con más fuerza exigiendo soluciones. La solución ciertamente es compleja y exige cambios radicales en varios frentes. El primero de todos es sin duda el diagnóstico. Son necesarios planes nacionales y europeos que diseñen una estrategia común para el diagnóstico genético. Los pacientes ahora están perdidos entre diversas pruebas genéticas y lo que es peor, el acceso a los genetistas es visiblemente deficiente. Las pruebas genéticas ahora mismo son interpretadas por clínicos con formación en genética claramente insuficiente. Con la generalización de NGS (Next Generation Sequencing; secuenciación de todo el exoma o incluso del genoma completo del paciente) como prueba de diagnóstico, y con la capacidad de hacer paneles dirigidos, exomas médicos y genomas experimentales quizás tengamos que pensar en un nuevo modelo en el que la información genómica del paciente se extraiga una vez, se guarde en un entorno confiable y se reanalice de forma periódica según se descubran nuevas funciones en nuevos genes.

 

 

La información médica de los pacientes tiene que digitalizarse de forma urgente. No me refiero a introducir texto plano en un sistema electrónico sanitario, me refiero a codificar la información en entidades médicas, farmacológicas y biológicas que permita la generación de bases de datos extensas que preparen los datos para movernos a entornos analí- ticos de interpretación, predicción y automatización. Tenemos que diseñar sistemas de información que permitan capturar los datos de los pacientes de forma continua. Este cambio es realmente complicado de implementar ya que históricamente el acto médico se ha considerado un hecho puntual y acotado en el tiempo. Las nuevas tecnologías y el concepto de continuum en medicina pronto derribarán esta visión de acto médico puntual y acotado.

 

Necesitaremos nuevas formas de manejar los datos y de trazar la creación de valor, considerando su origen, su custodia y usos secundarios. La capacidad de acceder a grandes conjuntos de datos será clave para que los sistemas expertos se desarrollen. Pero el acceso a estos conjuntos de datos se tiene que conseguir protegiendo los derechos de los pacientes y preservando su anonimato. La nueva política europea de protección de datos (GDPR) otorga un poder sin precedentes a los pacientes en cuanto a los derechos sobre sus datos. Tenemos que aprovechar esta oportunidad y generar nuevos mecanismos que permitan que los datos pueden fluir de forma segura. El modelo antiguo donde el hospital era el principal responsable de la custodia de los datos va a dejar de serlo ya que los pacientes podrán ir a su centro de atención y reclamar los datos de forma inmediata en un formato digital.

 

Necesitamos nuevas estrategias para que la innovación terapéutica se produzca. El desarrollo de nuevos fármacos es un proceso lento y caro. Ahora mismo, solo al alcance de la industria farmacéutica que tiene acceso a financiación privada. Este modelo apenas ha sido capaz de producir un par de centenares de fármacos en veinte años y es poco probable que consiga escalar para dar respuesta a los pacientes que todavía no tienen tratamiento. Y aunque escalase, los sistemas de salud públicos no podrían pagar fármacos en el rango de precios que manejamos ahora mismo donde un tratamiento para un paciente puede llegar a costar un millón de euros por paciente al año. Quizás la esperanza esté en la terapia génica donde la tecnología terapéutica es claramente transversal al mecanismo fisiopatológico.

 

 

Y por último necesitamos un cambio de roles. El avance médico ha recaído tradicionalmente en los profesionales médicos. Tenemos que agradecer el esfuerzo de los mé- dicos que han realizado investigación, pues en muchas ocasiones ese esfuerzo ha sido poco reconocido y casi siempre se ha realizado de forma adicional a sus tareas clínicas. Sin ellos, la medicina no estaría en el nivel que está. Pero ahora mismo la cantidad de información médica que se produce es enorme y la complejidad aumenta de forma exponencial. Quizás sea el momento de abrir más el mundo médico a expertos de otras disciplinas, como matemáticos que generen modelos, científicos de datos que diseñen sistemas predictivos, bioinformáticos que implementen soluciones clínicas e ingenieros que resuelvan problemas como lo hacen en otras industrias. No nos olvidemos de los pacientes, los generadores de información y los receptores de los tratamientos, ellos cada vez más reclaman un papel mucho más activo y quieren dejar de ser pacientes que esperan para ser pacientes que actúan. La combinación de varias disciplinas se antoja como un cambio necesario que permita que la sanidad se abarate y pueda ser realmente universal.

 

A medida que todos estos cambios se implementen y conozcamos más en profundidad a cada individuo, la medicina personalizada se impondrá. Seremos capaces de realizar actos médicos adaptados a cada individuo ya que nuestros sistemas de información tendrán tanta información que harán que cada individuo sea único. Y cuando llegue este momento, la frontera entre las enfermedades mayoritarias y las enfermedades raras se diluirá ya que es una división artificial nacida de nuestras limitaciones para clasificar las patologías.

 

Ese día ya no habrá más pacientes con enfermedades raras.

 

PARA LEER MÁS

1. Gagne JJ, Thompson L, O’Keefe K & Kesselheim AS. (2014). Innovative research methods for studying treatments for rare diseases: methodological review. BMJ, 349. Recuperado el 29 de 1 de 2018, de https://ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25422272.

2. Haffner ME & Maher PD. (2006). The impact of the Orphan Drug Act on drug discovery. Expert Opinion on Drug Discovery, 1(6), 521-524. Recuperado el 29 de 1 de 2018.

3. NORD. (s.f.). National Organization for Rare Disorders: http:// www.rarediseases.org/

4. Woert V, & Melvin H. (1978). Profitable and nonprofitable drugs. The New England Journal of Medicine, 298(16), 903-906. Recuperado el 29 de 1 de 2018, de https://ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/634333.

5. Eurordis. Encuesta sobre el diagnóstico en enfermedades raras. https://www.eurordis.org/publication/survey-delay-diagnosis8-rare-diseases-europe.

 


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