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En el páncreas, las redes transcripcionales implicadas en diferenciación suprimen la inflamación

Aunque se sabe que la inflamación crónica aumenta el riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer, se creía que las respuestas inflamatorias estaban controladas por mecanismos distintos a los implicados en diferenciación celular. 


 

Estudios previos han demostrado que SNPs (single nucleotide polymorphisms) cercanos a NR5A2 están asociados con un mayor riesgo de adenocarcinoma pancreático. NR5A2 es un receptor nuclear implicado en metabolismo hepático de colesterol y glucosa, producción intestinal de glucocorticoides, diferenciación acinar y desarrollo pancreático. Ratones Nr5a2+/- son más sensibles a daño pancreático, presentan menor regeneración y en combinación con Kras mutante, aumentan la progresión tumoral. El grupo liderado por Francisco Real, del CNIO, ha demostrado en un artículo publicado en Nature, que mientras la inflamación está reprimida en células normales, en estados preinflamatorios asociados a respuesta farmacológica o estímulos ambientales, NR5A2 provoca un marcado cambio transcripcional. NR5A2 se relocaliza de promotores de genes específicos de diferenciación hacia los de genes inflamatorios dependientes de AP-1. La deleción pancreática de Jun rescata el fenotipo preinflamatorio así como la unión de NR5A2 a los promotores de genes inflamatorios y la deficitaria regeneración en respuesta al daño. Estos resultados demuestran que en el páncreas las redes transcripcionales implicadas en diferenciación suprimen los programas inflamatorios y que, en determinadas condiciones ambientales o en mutantes específicos, estas redes se pueden subvertir para fomentar la inflamación. Estos estudios en ratones son relevantes en la patología humana como demuestran los mismos cambios transcriptomicos, indicativos de un estado preinflamatorio, observados en pacientes con pancreatititis y adenocarcinomas pancreáticos con niveles reducidos de NR5A2. 

 

Cobo I, Martinelli P, Flández M, Bakiri L, Zhang M, Carrillo-de-Santa-Pau E, Jia J, Sánchez-Arévalo Lobo VJ, Megías D, Felipe I, Del Pozo N, Millán I, Thommesen L, Bruland T, Olson SH, Smith J, Schoonjans K, Bamlet WR, Petersen GM, Malats N, Amundadottir LT, Wagner EF, Real FX. 2018. Transcriptional regulation by NR5A2 links differentiation and inflammation in the pancreas. Nature. 554:533-537


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