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La activación de la vía AKT tiene efecto protector en melanocitos

MC1R repara daño oxidativo vía AMPCc o AKT.


El melanoma, el cáncer de piel más letal, suele originarse por mutaciones inducidas por la radiación solar, bien directamente o a través de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). El gen del receptor de melanocortinas 1 (MC1R) juega un papel protector al estimular la producción de melaninas fotoprotectoras, inducir enzimas antioxidantes y activar mecanismos de reparación de ADN. Hasta ahora se ha considerado que estas acciones requieren un genotipo MC1R wild-type (WT) capaz de activar la vía del AMPc. Por contra, variantes hipomórficas de MC1R con capacidad disminuida de activar la vía del AMPc se asocian a mayor riesgo de melanoma. El grupo de J.C. García Borrón de la Univ. de Murcia, ha comparado la inducción de enzimas antioxidantes y la reparación de daño oxidativo en ADN en células de genotipo MC1R definido. La inducción de los genes CAT y SOD tras activación de MC1R dependió de AMPc y requirió un genotipo MC1R WT. El pretratamiento de células melanocíticas con un agonista del MC1R previo a un estímulo oxidativo disminuyó la acumulación de 8-oxo-7,8-dihidro-2’-deoxiguanina (marcador de daño oxidativo en ADN), la fosforilación de histona H2AX (marcador de rotura de doble cadena de ADN) y la fragmentación de ADN tanto en células de genotipo MC1R WT o variante. En células con MC1R variante, la protección frente al daño oxidativo fue mediada por AKT. Por el contrario, en células de genotipo MC1R WT, la producción de altos niveles de AMPc aguas abajo del MC1R bloqueó la activación de AKT y fue responsable de la inducción de la reparación del ADN. Así, MC1R promueve la reparación del daño oxidativo en ADN por una vía dependiente de AMPc aguas abajo del receptor WT, o vía AKT en células de genotipo MC1R variante.

 

Castejón Griñán M, Herraiz C, Olivares C, Jiménez Cervantes C, García Borrón JC. 2018. AMP-independent non-pigmentary actions of variant melanocortin 1 receptor: AKT-mediated activation of protective responses to oxidative DNA damage. Oncogene. doi: 10.1038/ s41388-018-0216-1.


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