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La inhibición de la quinasa p38a ejerce un efecto antitumoral en células cancerosas de mama

La proteína p38a es una MAP quinasa que media respuestas a estreses y que tiene funciones pro-tumorigénicas en modelos de ratón. 


Este trabajo, dirigido por Ángel Nebreda en el IRBB y en el que participan otros grupos españoles y extranjeros, aborda la relación entre p38a y la supervivencia celular en el cáncer de mama, así como su relación con la inestabilidad cromosómica en células tumorales. La inhibición de la expresión de p38a provoca la regresión de tumores mamarios en el ratón, junto con niveles elevados de daño en el DNA de las células cancerosas, en forma de roturas de doble cadena. El trabajo también muestra que la acumulación de daños en el DNA resulta de la incapacidad de fosforilar CtlP (proteína clave en la reparación de cortes de doble cadena en el DNA) en ausencia de p38a, lo que a su vez causa aberraciones mitóticas e incremento de células aneuploides.

 

 

A partir estas observaciones, el estudio plantea la hipótesis de que la inhibición de p38a incrementaría la sensibilidad de las células cancerosas a inductores de daño en el DNA. Efectivamente, este es el caso en células mamarias cancerosas al combinar inhibidores de p38a con taxanos promotores de inestabilidad cromosómica (a menudo usados en la terapia contra el cáncer de mama) o con inhibidores de la DNA topoisomerasa. El efecto positivo de esta combinación sobre la regresión tumoral también se observa en una parte de xenoinjertos derivados de pacientes humanos con cáncer de mama, particularmente en los que originalmente presentan un más alto grado de aneuploidía. Ello abre la puerta al uso de terapias combinatorias que incluyan inhibidores de p38a para el tratamiento de ciertos tumores de mama, quizá extrapolable a otros tipos de tumores en los que p38a también tenga un papel señalizador esencial. 

 

Cánovas B, Igea A, Sartori AA, Gomis RR, Paull TT, Isoda M, Pérez-Montoyo H, Serra V, González-Suárez E, Stracker TH, Nebreda AR. 2018. Targeting p38α Increases DNA Damage, Chromosome Instability, and the Anti-tumoral Response to Taxanes in Breast Cancer Cells. Cancer Cell. 33:1094-1110.e8.


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