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Revista: Endocrinología Molecular


Órganos bien avenidos: el poder de las hormonas

El concepto clásico de endocrinología es el estudio de las secreciones internas, es decir de las hormonas, las células que las producen, en muchos casos organizadas en glándulas endocrinas especializadas, su distribución en el organismo, sus acciones en los tejidos, y las patologías derivadas de las deficiencias en su producción, metabolismo o acción.

  • Juan Bernal

  • Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Superior de Investigaciones Científicas. Universidad Autónoma de Madrid

Este concepto resulta restrictivo en la actualidad, especialmente si no nos limitamos al ámbito clínico, pero sirve de base para delimitar los conceptos básicos de esta ciencia médica y una forma de pensar la fisiopatología como mecanismos de control celular a distancia y coordinación de la actividad de los distintos tejidos del organismo, en función de las fases vitales y de los estímulos medioambientales. El concepto de secreción interna fue acuñado por Claude Bernard en 1855 para describir la secreción de glucosa a partir del glucógeno hepático. La primera hormona propiamente dicha que se descubrió fue la adrenalina en 1901, pero el término “hormona” lo usó por primera vez Ernest H. Starling en una conferencia pronunciada en junio de 1905 (The Croonian Lectures) para referirse a la secretina, una sustancia producida por el intestino, que transportada a través de la sangre, estimula la secreción pancreática. La secretina es un péptido de 27 aminoácidos que se produce en el tubo digestivo, y también en cerebro. Actualmente se sabe que solo en el tubo digestivo se producen al menos 22 hormonas de naturaleza peptídica, muchas de ellas producidas también en el cerebro o en glándulas endocrinas clásicas. Desde entonces el número de hormonas descubiertas y variantes moleculares de las mismas se ha multiplicado hasta ser difícil dar una cifra concreta. Además prácticamente todos los órganos tienen actividad endocrina. Como ejemplos, el corazón segrega péptido atrial natriurético, el riñón la forma activa de la vitamina D, y el músculo catepsina B durante el ejercicio, que actúa sobre neuronas del hipocampo, además de otras muchas miokinas que actúan en múltiples procesos en otros órganos. El sistema endocrino se ve amenazado en la actualidad por múltiples productos contaminantes que semejan compuestos hormonales y actúan como agonistas/antagonistas hormonales, los disruptores endocrinos. Un ejemplo es el bisfenol A (BPA), presente en muchos plásticos.

 

En la actualidad, la investigación básica en endocrinología no se diferencia mucho de la investigación en biología celular y molecular, pero con la vista puesta en la integración fisiológica de los procesos moleculares. El foco de la endocrinología moderna, además de los sistemas glandulares individuales como el tiroides o la corteza suprarrenal, son fundamentalmente procesos fisiológicos: desarrollo, reproducción, regulación del metabolismo, envejecimiento, etcétera, con un doble abordaje. Por un lado, definir la complejidad de señales fisiológicas y ambientales que regulan la secreción y el metabolismo hormonales, y por otro diseccionar los mecanismos moleculares implicados en los distintos aspectos de esta regulación, y en los mecanismos de acción hormonal. En uno de los artículos de este número el Dr. Manuel Tena-Sempere aborda los procesos moleculares que inician la pubertad. Como se explica en el mismo, la pubertad depende de señales que actúan sobre las neuronas hipotalámicas que segregan GnRH, la hormona liberadora de las gonadotrofinas hipofisarias. Estas neuronas integran un gran número de señales endógenas y ambientales, entre las cuales se encuentran neuropéptidos como las kisspeptinas, y señales nutricionales como la leptina o energéticas como la AMPK proteína quinasa estimulada por AMP). El resultado final es un nuevo estado de equilibrio hormonal, que facilita la producción de gametos y la adquisición de los caracteres sexuales secundarios, y es todo un ejemplo de integración neuroendocrina.

 

 

La diversidad y complejidad del sistema endocrino se aprecia en la gran cantidad de sustancias con actividad hormonal y tipos celulares que las producen, en la diferente  naturaleza química de las mismas (péptidos, aminoácidos, esteroides, eicosanoides, etc), y en sus mecanismos de acción. Básicamente, las hormonas actúan mediante dos mecanismos: a través de la interacción con receptores de membrana acoplados a proteínas G, regulando procesos del metabolismo celular, y a través de receptores nucleares regulando la expresión génica de las células diana. Muchos de estos mecanismos son compartidos con agentes no hormonales. Por ejemplo, el ion Ca2+ utiliza una estrategia de acción hormonal interaccionando con el sensor de Ca2+, un receptor de membrana, en células del riñón y de la glándula paratiroidea. Como explica la Dra. Ana Aranda en su artículo, hormonas clásicas como los esteroides, la triyodotironina (T3) y la forma activa de la vitamina D (1α, 25-dihidroxivitamina D3 o calcitriol) actúan interaccionando con receptores nucleares específicos. Algunos miembros de la superfamilia de receptores nucleares lo hacen con otras sustancias que no son propiamente hormonas, sino compuestos derivados del metabolismo lipídico, como ácidos grasos, leucotrienos, metabolitos del colesterol, prostaglandinas, etcétera. La importancia de este campo de estudio es inmensa pues las alteraciones en la regulación de la actividad de estos receptores se encuentran en la base de muchos procesos fisiopatológicos, y el diseño de moléculas agonistas y antagonistas constituye un área muy interesante para la investigación farmacológica.

 

Si hay un terreno en el que la farmacología se ha basado exitosamente en la endocrinología es el de los glucocorticoides. Estas hormonas, producidas en la corteza suprarrenal a partir del colesterol, regulan múltiples acciones en el organismo actuando a través de receptores nucleares. Estos receptores poseen un sitio de unión a ligando que permite cierta flexibilidad en la estructura química del ligando correspondiente. Esto ha hecho posible la síntesis de numerosos agonistas que ejercen de forma selectiva parte de las acciones del ligando natural pero con mayor potencia. En concreto, la farmacología basada en la estructura del cortisol ha producido multitud de agonistas que tienen un uso bastante generalizado en multitud de procesos dadas sus acciones antiinflamatorias  y sobre el sistema inmune. Sin embargo, la terapia con glucocorticoides tiene efectos secundarios que en algunos casos parecen irreversibles; estas evidencias se han acumulado en la última década, gracias al seguimiento de pacientes expuestos a hipercortisolismo endógeno por un síndrome de Cushing, en los que a pesar de solucionar el exceso de cortisol tras tratamiento eficaz, persiste mayor morbi-mortalidad años después. Este tema es analizado en el artículo de las Dras. Luciana Martel y Susan Webb.

 

Dada la diversidad de acción de las hormonas y que muchos compuestos no considerados tradicionalmente como hormonas actúan de forma similar a estas, los límites de la endocrinología en su aspecto de ciencia básica son muy difusos y se adentran en el terreno de la bioquímica, la biología celular y molecular, y la biología de sistemas, además de la fisiología y la nutrición. La relación con la nutrición está muy bien representada en el caso de las hormonas tiroideas, que necesitan de una ingesta adecuada de yodo, y su importancia se revela en el artículo que sigue. En muchos aspectos, las hormonas tiroideas guardan un cierto paralelismo con el sistema hormonal de la vitamina D. Las vitaminas son moléculas necesarias para el organismo que este no puede sintetizar y se obtienen de la dieta. En este caso hablamos de una vitamina que, en realidad, es una hormona. Como explican los Dres. María Jesús Larriba y Alberto Muñoz en su artículo, la vitamina D3 se sintetiza en la piel por acción de la radiación solar y es una molécula inactiva precursora de la forma activa, la mencionada 1α,25-dihidroxivitamina D3 o calcitriol. Esta hormona se produce principalmente en riñón, desde donde se segrega a la sangre para actuar en otros tejidos. Actúa fundamentalmente en el metabolismo fosfocálcico y la mineralización ósea, pero tiene también otras muchas acciones, siendo especialmente relevantes sus acciones sobre el sistema inmunitario y su relación con diversos tipos de cánceres, especialmente el cáncer de colon.  Algunos autores señalan que la diversidad de genes regulados por la forma activa de la vitamina D indica que la función biológica de la misma es la de proporcionar “estabilidad fenotípica”, recordando en cierto modo lo que ocurre también con la hormona tiroidea. Para cumplir esta misión es necesario que las concentraciones circulantes de estas hormonas sean estables, y varíen poco con los cambios fisiológicos. La hormona tiroidea se almacena en la glándula que mantiene reservas para un mes, y la vitamina D se almacena en el tejido adiposo. El calcitriol y la triyotironina son probablemente los principales reguladores del genoma humano, controlando la expresión a nivel transcripcional de centenares de genes. Esta diversidad de acciones de la vitamina D junto a la constatación de que, por falta de exposición adecuada al sol, su deficiencia es muy prevalente aún en latitudes con una buena irradiación solar durante parte del año, alimenta la polémica aún no resuelta sobre la necesidad y, en su caso, cuantía, de suplementos nutricionales a la población general.

 

PARA LEER MÁS

Gore AC,  Chappell VA,  Fenton SE,  Flaws JA,  Nadal A,  Prins GS, Toppari J, Zoeller RT, 2015. EDC-2: The Endocrine Society’s Second Scientific Statement on Endocrine-Disrupting Chemicals. Endocrine Rev, 36; E1–E150.

Henderson J, 2005. Ernest Starling and “Hormones”: an historical commentary. J Endocrinol 184: 5-10.

Hoffmann C, Weigert C, 2017. Skeletal Muscle as an Endocrine Organ: The Role of Myokines in Exercise Adaptations. Cold Spring Harb Perspect Med 7; a029793.

Vassart G, Costagliola S, 2011. G protein-coupled receptors: mutations and endocrine diseases. Nat Rev Endocrinol 7: 362-372.

 


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