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Revista: Endocrinología Molecular


Adolescencia y tormenta de hormonas: bases neuroendocrinas y moleculares de la pubertad

Durante la pubertad no solo aumenta el número de neuronas Kiss1, sino que se incrementan sus conexiones con las GnRH y su capacidad para activar a estas últimas.

  • Manuel Tena Sempere

  • Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC). Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología, Universidad de Córdoba; Hospital Universitario Reina Sofía. CIBER Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición, Instituto de Salud Carlos III, Córdoba, España

 

La pubertad es una etapa compleja en la maduración de todo individuo, en la que además de importantes cambios somáticos y psicológicos, se alcanza la capacidad reproductiva. Este sofisticado programa madurativo está en gran medida dictado por circuitos cerebrales, muchos de los cuales están localizados en el hipotálamo, que son los responsables de la activación completa, en una ventana temporal bien definida, de los ejes neuroendocrinos involucrados en el control de la función gonadal y el crecimiento. Este proceso determina el tempo o edad de la pubertad, que está mayoritariamente definida por factores genéticos, pero que es a su vez tremendamente sensible a la influencia de numerosas señales endógenas y ambientales. Entre estas últimas, destacan los factores nutricionales y metabólicos, que permiten el ajuste preciso de la edad de la pubertad a las reservas energéticas y estado metabólico del organismo. Así, mientras condiciones de balance energético negativo, como la delgadez extrema asociada a la anorexia, resultan en retraso o ausencia de la pubertad, situaciones de obesidad infantil suelen asociarse a un inicio más temprano de la maduración puberal, especialmente en niñas. 

 

La caracterización de los mecanismos neuroendocrinos y moleculares que subyacen a esta interacción ha concitado una considerable atención en los últimos años, especialmente a raíz de la constatación, en base a evidencias epidemiológicas, de que las alteraciones en la edad de la pubertad no solo tienen importantes repercusiones en parámetros fisiológicos relevantes, como el crecimiento y la maduración psicológica del individuo, sino que incrementan el riesgo de padecer diversas patologías en etapas posteriores, que van desde trastornos metabólicos a ciertos tipos de cáncer e incluso una menor expectativa de vida. En este artículo, realizaremos una breve revisión de algunos de los avances recientes en nuestra comprensión de las bases moleculares y neuroendocrinas de la pubertad, con especial atención al control de los sistemas responsables de la activación del eje reproductor y su modulación por señales metabólicas y nutricionales.

 

INTERACCIÓN ENTRE CEREBRO Y HORMONAS EN EL CONTROL PUBERAL

Durante la pubertad se produce la activación completa del denominado eje neuroendocrino de la reproducción, también llamado hipotálamo-hipofisario-gonadal (o HPG, de su acrónimo en inglés). Este eje integra primariamente tres grupos de señales, conectadas por circuitos de retroalimentación, que son: (i) el neuropéptido hipotalámico, GnRH (de gonadotropin releasing hormone); (ii) las gonadotropinas hipofisarias, LH y FSH (de luteinizing hormone y follicle stimulating hormone); y (iii) las hormonas gonadales, que incluyen los esteroides sexuales (andrógenos, estrógenos y progestágenos); ver Figura 1.  máxima activación neurosecretora, que dicta la adquisición de patrones de secreción pulsátil de gonadotropinas que permiten completar la maduración gonadal y la generación de gametos fertilizables, además de estimular la secreción de esteroides sexuales que culminan el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. Dado el papel jerárquico central de GnRH sobre la maduración puberal, numerosos estudios se han dirigido a identificar el/los factores o mecanismos implicados en la activación de las neuronas GnRH en pubertad. Estos estudios han puesto de manifiesto que, más que el resultado de un factor activador aislado, la pubertad es el resultado de procesos concertados de activación/inactivación de circuitos estimuladores e inhibidores de las neuronas GnRH, que operan bajo el control de numerosas señales endógenas y ambientales.

 

 

En todo caso, de entre los factores reguladores de las neuronas GnRH, algunos destacan por su especial importancia. Este es el caso de las kisspeptinas, una familia de neuropéptidos identificados en los últimos 15 años, que juegan un papel fundamental en el control puberal. Las kisspeptinas son codificadas por el gen Kiss1 y actúan sobre el receptor, Gpr54 (o Kiss1r). Su importancia en el control de la pubertad y la reproducción fue puesta de manifiesto por estudios publicados en 2003, que documentaron que mutaciones inactivantes de KISS1 en humanos producen ausencia de pubertad e infertilidad. Consecuentemente, se ha documentado que las kisspeptinas, producidas por neuronas hipotalámicas ubicadas en el núcleo arcuato (área infundibular en humanos) y el hipotálamo rostral, excitan potentemente a las neuronas GnRH, siendo indispensables, entre otras, para su activación puberal. De hecho, durante la pubertad no solo aumenta el número de neuronas Kiss1, sino que se incrementan sus conexiones con las neuronas GnRH y su capacidad para activar a estas últimas. Las kisspeptinas operan en concierto con otras señales excitatorias e inhibitorias para conseguir una activación temporal precisa del eje HPG durante la pubertad. En todo caso, se considera que Kiss1 constituye un sistema regulador de primer orden, responsable de la transmisión de señales reguladoras de naturaleza diversa (desde señales nutricionales hasta esteroides sexuales) sobre las neuronas GnRH. 

 

NUEVOS MECANISMOS MOLECULARES EN EL CONTROL CENTRAL DE LA PUBERTAD

La naturaleza sofisticada de los mecanismos centrales de control de la pubertad había sido anticipada por la identificación en las últimas décadas de numerosos neuropéptidos y distintos tipos celulares (no solo neuronales, sino también gliales) implicados en la regulación puberal. Sin embargo, las bases moleculares de control de la pubertad solo han sido caracterizadas con mayor detalle en los últimos años, lo que ha permitido poner de manifiesto un nivel considerable de complejidad. Así, estudios pioneros del grupo de Sergio Ojeda, aplicando aproximaciones transcriptómicas y proteómicas, así como de biología de sistemas, han establecido la existencia de “centros” reguladores hipotalámicos, organizados jerárquicamente, que integran a diversos genes y proteínas, que activados o reprimidos en una secuencia temporal muy precisa, dictan a último término la activación puberal de las neuronas GnRH. Estos genes/ proteínas integran a un numeroso grupo de factores de transcripción y genes supresores de tumores (TSG), entre los que podría incluirse a las kisspeptinas, dada su función como inhibidores de la metástasis tumoral. La relación entre la función TSG y la maduración puberal no ha sido clarificada hasta la fecha.

 

En todo caso, los estudios publicados hasta la fecha han permitido igualmente determinar que junto con mecanismos de control trascripcional “convencionales”, los circuitos centrales de control de la pubertad integran diversos mecanismos de regulación epigenética, que parecen jugar un papel clave en la definición de la edad de la pubertad. Así, se ha demostrado que el estado de metilación de los promotores de varios miembros de la familia de represores, PcG (de Polycomb Genes), aumenta en el hipotálamo durante la maduración puberal. Ello conduce a una disminución de represores tipo PcG, tales como EED, que operan sobre el promotor de Kiss1. De esta forma, se produciría un aumento de la expresión de kisspeptinas (por la inhibición de sus represores) que contribuye a la activación puberal del sistema GnRH.

 

Los mecanismos epigenéticos de control puberal incluyen igualmente sistemas de RNA no codificantes, tipo microRNAs (miRNAs). Así, estudios genéticos tipo GWAS pusieron de manifiesto que variaciones (SNP) próximas al locus de LIN28B, que codifica una proteína de unión a RNA que reprime la síntesis de miRNAs maduros de la familia let-7, se asocian a cambios de la edad de pubertad en niñas. De otra parte, la ratio de expresión de Lin28B/let-7 en el hipotálamo de rata cambia de forma recíproca durante la maduración puberal normal, y se altera en condiciones de pubertad perturbada. Más aun, el bloqueo en la síntesis de miRNAs maduros en neuronas GnRH bloquea el desarrollo puberal completo, mientras que cambios tempranos en los perfiles de expresión de los miRNAs, miR-155 y miR-200, en dichas neuronas son esenciales para una correcta activación puberal de las neuronas GnRH en ratón. De la misma forma, datos aun no publicados de nuestro grupo evidencian que la eliminación de miRNAs maduros de las neuronas Kiss1 se asocia a bloqueo puberal en ratones hembra. Todo ello indica un papel muy relevante de los miRNAs, junto a otros sistemas de control epigenético, en los mecanismos centrales de control puberal.

 

MECANISMOS MOLECULARES CENTRALES EN EL CONTROL METABÓLICO DE LA PUBERTAD

Como se ha apuntado con anterioridad, la pubertad es muy sensible a la influencia del estado metabólico y energético del organismo. Este fenómeno se basa, entre otras, en la acción reguladora de diversas señales hormonales implicadas en la homeostasis energética, de entre las que destaca la leptina, una hormona producida por el tejido adiposo en proporción a las reservas energéticas. La leptina ejerce un papel permisivo en el control puberal, de tal forma que son necesarios unos niveles mínimos de leptina circulante (que señalizan un mínimo de depósitos grasos) para que se produzca una maduración puberal completa. Destacablemente, la leptina no opera directamente sobre neuronas GnRH, sino que modula, de forma directa o indirecta, la función de algunos de los circuitos que las regulan. En este ámbito, se ha documentado que los cambios en los niveles de leptina producen alteraciones congruentes en la expresión hipotalámica del sistema Kiss1 en modelos preclínicos, de forma que situaciones de disminución de leptina (que se asocian a retraso/ausencia puberal) suprimen la expresión de Kiss1/kisspeptina, mientras que condiciones de obesidad temprana pueden inducir un incremento en la activación del sistema Kiss1 que se asocia a adelanto puberal. En todo caso, es necesario apuntar que las acciones de leptina sobre las neuronas Kiss1 podrían ser, en gran medida indirectas, e implicar otros sistemas neuronales, como los ubicados en el núcleo ventral premamilar, que parece jugar un papel igualmente destacado en el control metabólico del eje reproductor.

 

 

En los últimos años, nuestro grupo de investigación se ha interesado en identificar los mecanismos moleculares por los que la leptina y otras señales nutricionales pudieran controlar las neuronas Kiss1 y, con ello, la pubertad. Nuestros estudios pusieron inicialmente de manifiesto el papel relevante en este fenómeno de la señalización vía mTOR (de mammalian target of rapamycin) en el hipotálamo. Situaciones de exceso energético y el aumento de los niveles de leptina activan mTOR en poblaciones neuronales del hipotálamo. Por el contrario, el bloqueo de mTOR produjo un marcado retraso puberal en ratas hembra, que se asoció a una supresión de la expresión de Kiss1 en el núcleo arcuato. Más aun, la inhibición central de mTOR previno el efecto permisivo de la leptina sobre la maduración puberal en la rata. Aunque es posible que este efecto de mTOR se produzca primariamente en neuronas aferentes de las Kiss1, estos datos sugieren que la señalización mTOR es necesaria para la transmisión del efecto permisivo/estimulador de leptina sobre Kiss1, y consecuentemente, sobre la activación puberal.

 

Más recientemente, hemos analizado el papel de otros sensores energéticos celulares en el control metabólico de la pubertad. Así, la kinasa activada por AMP (AMPK), que es activada en condiciones de déficit energético y disminución de leptina, se expresa en neuronas Kiss1 del arcuato, y su activación produce supresión de la expresión de Kiss1 y retraso puberal en la rata hembra. Más aun, la ablación genética de la señalización vía AMPK en  neuronas Kiss1 previene en parte el efecto inhibidor de la subnutrición crónica sobre el inicio de la pubertad en ratones hembra. Todo ello apunta a que AMPK constituye un elemento relevante en el control metabólico de la pubertad, y particularmente de su supresión en condiciones metabólicas desfavorables, a través de su capacidad de modular el sistema Kiss1. Dado el papel antagónico que ejercen mTOR y AMPK en el control de diversas funciones celulares, es plausible que ambos factores conformen un tándem de regulación recíproca, en el que la activación preferencial de mTOR (por ej., en condiciones de exceso energético y de leptina) permita la activación puberal, mientras que la activación de AMPK (por ej., en condiciones de subnutrición y déficit energético sostenido) inhiba el inicio de la pubertad; ver Fig. 2.

 

Finalmente, otro de los sensores energéticos recientemente implicados en el control de la pubertad es Sirt1, miembro de la familia de las sirtuinas, factores implicados en una amplia variedad de funciones, que van desde el control de la longevidad y envejecimiento saludable hasta la regulación de diversos aspectos del metabolismo celular y tisular. Nuestros datos recientes apuntan que, además, Sirt1 juega un papel, hasta ahora desconocido, en el control metabólico de la pubertad, gracias a su participación en la regulación de la expresión de Kiss1 en el hipotálamo mediobasal. Así, condiciones de subnutrición de inicio temprano, que se asocian a retraso puberal, causan un aumento de los niveles de Sirt1 en las neuronas Kiss1, que suprime los niveles de expresión de Kiss1 en la rata hembra. Por el contrario, situaciones de sobrepeso en la edad infantil, que adelantan el inicio de la pubertad, producen una disminución de los niveles de Sirt1 en neuronas Kiss1, y con ello un aumento de la expresión de este gen. Todo ello apunta a un papel represor de Sirt1 sobre Kiss1, que actuaría como mecanismo molecular en el acoplamiento entre estado energético/ nutricional y edad de la pubertad. Esta acción inhibitoria se llevaría a cabo en colaboración con otros represores de Kiss1, como EED, a través de cambios epigenéticos de la conformación de la cromatina, que pasaría de un estatus eminentemente supresor de la transcripción de Kiss1 en condiciones de balance energético negativo a otro activador en condiciones como la obesidad de inicio temprano. Dada la cooperación previamente descrita entre AMPK y Sirt1 en otros sistemas celulares, es muy posible que ambos sensores cooperen en la regulación metabólica de la pubertad.

 

CONCLUSIONES

La pubertad es un periodo fascinante en el proceso de maduración de todo individuo, en el que confluyen importantes cambios, desde moleculares a somáticos y psicológicos, de enorme interés en muchos ámbitos de la biología y la medicina, y de difícil “digestión” para adolescentes y padres por igual. Desentrañar las bases hormonales y moleculares de la pubertad constituye no solo un reto intelectual de primer orden, sino un paso imprescindible para comprender mejor los cuadros de pubertad alterada y sus consecuencias, no solamente sobre la salud reproductiva, sino sobre otras muchas funciones corporales, cuya modificación en condiciones de pubertad adelantada o retrasada posiblemente justifica el mayor riesgo asociado de diversas patologías e incluso una menor esperanza de vida a largo plazo. En el empeño, la tormenta hormonal que supone la pubertad a buen seguro que no amainará, pero posiblemente se haga más comprensible…y llevadera.

 

PARA LEER MÁS

Avendaño MS, Vazquez MJ, Tena-Sempere M, 2017. Disentangling puberty: novel neuroendocrine pathways and mechanisms for the control of mammalian puberty. Human Reproduction Update. 23: 737-63.

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Messina A, Langlet F, Chachlaki K, Roa J, Rasika S, Jouy N, Gallet S, Gaytan F, Parkash J, Tena-Sempere M, Giacobini P, Prevot V, 2016. A microRNA switch regulates the rise in hypothalamic GnRH production before puberty. Nature Neuroscience. 19: 835-44.

Roa J, Barroso A, Ruiz-Pino F, Vázquez MJ, Seoane-Collazo P, Martínez-Sanchez N, García-Galiano D, Ilhan T, Pineda R, León S, Manfredi-Lozano M, Heras V, Poutanen M, Castellano JM, Gaytan F, Diéguez C, Pinilla L, López M, Tena-Sempere M, 2018. Metabolic regulation of female puberty via hypothalamic AMPKkisspeptin signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences USA; pii: 201802053 (DOI:10.1073/pnas.1802053115).

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