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Revista: Endocrinología Molecular


Consecuencias de la exposición crónica a los glucocorticoides: ¿Una espada de doble filo?

El estudio de las consecuencias clínicas del síndrome de Cushing permite la extrapolación a una situación muy frecuente, la corticoterapia exógena.

  • Luciana Martel

  • Servicio de Endocrinología/Departamento de Medicina. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) ISCIII. Grupo de Investigación para enfermedades de la hipófisis, Hospital Sant Pau, IIB-Sant Pau y UAB

  • Susan M. Webb

  • Servicio de Endocrinología/Departamento de Medicina. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) ISCIII. Grupo de Investigación para enfermedades de la hipófisis, Hospital Sant Pau, IIB-Sant Pau y UAB

El glucocorticoide cortisol, es producido por la corteza adrenal en respuesta a la hormona adrenocorticotropa (ACTH), regulada a su vez por la secreción hipotalámica de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y la vasopresina. Está modulado por un mecanismo de retroalimentación a nivel hipotalámico e hipofisario y acorde a un ritmo circadiano; en individuos sanos el cortisol es máximo a las ocho de la mañana y disminuye hasta un nadir hacia medianoche. El síndrome de Cushing (SC) se produce como consecuencia de la exposición crónica a altos niveles de glucocorticoides (GC). El de origen endógeno, es una enfermedad rara, con una incidencia entre 0.7 a 2.5 casos/millón de habitantes por año, y en el 66% de los casos se origina por una producción  excesiva de ACTH, más frecuentemente por un adenoma corticotropo hipofisario (enfermedad de Cushing -EC-) o, más raramente, por producción ectópica de ACTH por un tumor de otro origen. El resto son de origen adrenal (uno o varios adenomas, hiperplasia macro y micronodular o más raramente por un carcinoma). 

 

El tratamiento primario, dependiendo de la etiología, es la cirugía transesfenoidal hipofiasaria o adrenal. La cirugía hipofisaria en la EC tiene una tasa de remisión de aproximadamente 60-70% en manos experimentadas. Si la cirugía está contraindicada o no ha sido exitosa, puede procederse a irradiación hipofisaria; existen tratamientos médicos dirigidos a disminuir el cortisol circulante o su acción en tejidos periféricos, útil para mejorar el estado clínico precirugía o si persiste o recidiva el hipercortisolismo poscirugía.

 

Otras condiciones que pueden ocasionar hipercortisolismo crónico son algunos trastornos psiquiátricos, como la  depresión mayor, síndrome de distress postraumático y anorexia nerviosa, así como estrés crónico, alcoholismo y síndrome del ovario poliquístico.

 

El estudio de las consecuencias clínicas del SC endógeno permite extrapolar los hallazgos a una situación mucho más frecuente, como es la corticoterapia exógena; en España, unos dos millones de habitantes al año reciben dosis farmacológicas de corticoides.

 

La exposición crónica a GC impacta negativamente sobre tejidos glucosensibles, produciendo no sólo marcados cambios físicos como obesidad central, cara de luna llena, atrofia de la piel y tejido muscular de las extremidades, fragilidad capilar y virilización, sino también complicaciones sistémicas, como consecuencia de la acción sobre el tejido graso, musculoesquelético y sistema nervioso central, determinando severa morbilidad física, disfunción psicológica y hasta aumento de mortalidad.

 

En los últimos años ha crecido la evidencia de que a pesar de la corrección del hipercortisolismo tras una cirugía exitosa, no hay una recuperación ad integrum, persistiendo la elevada morbilidad y reducción de la calidad de vida.

 

A CONTINUACIÓN SE REPASAN LAS CONSECUENCIAS DE UNA EXPOSICIÓN CRÓNICA A LOS GC

 

1. Efecto de los GC sobre el metabolismo y sistema cardiovascular.

La enfermedad cardiovascular es la causa principal de muerte en pacientes con SC; se ha descrito que el riesgo de sufrir un evento cardiovascular es el doble en pacientes con enfermedad activa, ya que presentan mayor edad vascular y lesiones de la sustancia blanca cerebral de origen isquémico (o leucoaraiosis), en comparación con sujetos sanos. Esto se debe a que el hipercortisolismo determina un perfil metabólico desfavorable (dislipemia, hipertensión arterial, intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus, redistribución de la grasa corporal, perfil anómalo de citoquinas y trombofilia) lo cual puede desembocar en una cardiomiopatía y síndrome metabólico, agravado en caso de la coexistencia de una deficiencia de hormona de crecimiento, como sucede en el 65% de los pacientes con EC tras someterse a cirugía hipofisaria. 

 

 

1a. Redistribución de la grasa corporal y perfil de citoquinas

Los pacientes con SC activo presentan más tejido adiposo total y visceral abdominal, con disminución de la grasa subcutánea. Esta redistribución grasa lleva a un estado inflamatorio crónico de bajo grado, caracterizado por aumento de adipocitoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa soluble (sTNF), interleuquina-6 (IL6) y proteína C reactiva (CRP), y disminución de adiponectina, todo lo cual favorece la ateroesclerosis y la resistencia a la insulina. El incremento de tejido adiposo corporal total, se explica por el efecto inhibidor del cortisol sobre la proteína kinasa dependiente de AMP en el tejido adiposo, que determina aumento de los depósitos grasos, lipólisis e incremento del número de células adiposas por mayor diferenciación de preadipocitos a adipositos maduros, siendo esto último irreversible. 

 

1b. Hipertensión arterial (HTA) 

Es una de las consecuencias clínicas más prevalentes del hipercortisolismo activo (85%), con elevación de la presión sistólica y falta de descenso durante el período nocturno, como así también lo es, tras la remisión, la persistencia de HTA moderada.en más de la mitad de los pacientes, Su origen es multifactorial y entre sus causas está la, activación directa de los receptores mineralocorticoides (aumento de retención de sodio) y la inhibición periférica del catabolismo de las catecolaminas(aumento de débito cardíaco y de los aniones superóxido, de la ciclooxigensasa tipo1 y sintetasa endotelial oxidonítrica. 

 

1c. Intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus 

Es frecuente que estos pacientes desarrollen intolerancia a la glucosa (20-47%) o diabetes mellitus tipo 2 (21- 64%), sobre todo en la fase de actividad; sin embargo, es habitual que persista cierta insulinoresistencia tras curar el hipercortisolismo. 

 

Los GC afectan el metabolismo de la glucosa por dos mecanismos: aumentan la resistencia de los tejidos a la acción de la insulina, al aumentar la producción de glucosa a partir de lípidos y aminoácidos e interrumpir la señalización del receptor de insulina, y alteran la secreción de insulina, al reducir la exocitosis de la misma de la célula beta pancreática e inducir su apoptosis.

 

1d. Trombofilia 

Los pacientes con SC activo tienen más trombosis venosa profunda que la población general, con una incidencia de 2.5-3.1 cada 1000 pacientes/año, lo que se debe a un estado procoagulante que persiste 12 meses después de controlar el hipercortisolismo. Además se ha descrito mayor incidencia de tromboembolismo pulmonar en el postoperatorio, lo que ha llevado a preconizar el uso profiláctico de heparina antes de la cirugía. Esta mayor predisposición, se explicaría no solo por la mayor prevalencia de obesidad, sino por niveles elevados de factor VIII, IV y de Von Willebrand, así como de síntesis del Inhibidor del Activador del Plasminógeno tipo 1 (PAI1), el mayor inhibidor del sistema fibrinolítico.  

 

1e. Cardiomiopatía 

Hasta un 70% de los pacientes con SC activo presentan anomalías en el ventrículo izquierdo, mayormente  hipertrofia (engrosamiento del septum y de la pared posterior) y remodelamiento concéntrico. Aunque esta miocardiopatía mejora tras la remisión del hipercortisolismo, sigue siendo más prevalente que en la población general, sobre todo a mayor edad. Además presentan mayor prevalencia de arritmias, y enfermedad coronaria por aumento significativo de daño ateroesclerótico (mayor espesor medio intimal, calcificación coronaria y bajo coeficiente de distensibilidad). Se ha observado fibrosis miocárdica que se cree es secundaria a la activación del receptor mineralocorticoideo como consecuencia de la superación de la capacidad de la 11betahidroxi-esteroide-deshidrogenasa tipo 2 (Figura 1).

 

 

1f. Síndrome metabólico 

El síndrome metabólico se define por un conjunto de factores de riesgo (obesidad abdominal, elevación de triglicéridos, descenso de colesterol HDL e hiperglucemia) para desarrollar tanto diabetes mellitus 2 (DM2) como inflamación vascular y enfermedad ateroesclerótica, con consecuente aumento de mortalidad cardiovascular.

 

Existen similitudes entre éste y el SC, ya que en ambos la piedra angular es la obesidad central con consecuente insulinoresistencia, aumento de adipocitoquinas e HTA, a lo cual se agrega la presencia de dislipemia (aumento del índice de colesterol total/HDL, hipertrigliceridemia e hiperlipoproteinemia A). Dada la alta prevalencia de los componentes del síndrome metabólico en el SC no es de extrañar que en éste último se produzcan consecuencias cardiovasculares similares al primero (Figura 2).

 

2. Hipercortisolismo y envejecimiento precoz. 

Se ha postulado en diferentes ocasiones que el SC podría determinar una aceleración de los mecanismos celulares de envejecimiento, con acortamiento de los telómeros. Cuando sucede un acortamiento crítico de los mismos, las células entran en senescencia con cese de la división celular y entonces aparece apoptosis, lo que se ha relacionado con el desarrollo de distintas enfermedades degenerativas, como son la enfermedad de Alzheimer, osteopenia, y diferentes procesos malignos. Se plantea por lo tanto la hipótesis de que durante el hipercortisolismo podría acelerarse el acortamiento de los telómeros, quizá por disfunción de la telomerasa, un complejo enzimático que previene el acortamiento de los telómeros, contribuyendo a la elevada morbimortalidad persistente.

 

3. Efecto de los GC sobre el sistema osteomuscular 

 

3a. Efecto sobre el hueso  

El tejido óseo está constituido por hueso cortical, que comprende el 80% del esqueleto, y trabecular, el 20% restante, siendo este último el más susceptible a cambios hormonales, bioquímicos y nutricionales. La resistencia ósea está determinada por la densidad mineral y la calidad ósea (macro y microarquitectura, índice de recambio, etc). La densidad mineral ósea (DMO) puede medirse con absorciometría de rayos X de doble energía o densitometría (DXA), una herramienta ampliamente utilizada para diagnosticar osteoporosis y predecir el riesgo de fracturas. Existen herramientas para medir la microarquitectura ósea, aunque su uso no está aún difundido en la práctica clínica habitual. El hueso es particularmente sensible al exceso de GC, ya que sus células, los osteocitos, presentan 11bHSDI, que amplifica locamente los efectos de los mismos. Durante la fase activa del hipercortisolismo, se altera fundamentalmente la microarquitectura del hueso trabecular, presente sobre todo en vértebras; hasta la mitad de los pacientes presentan osteoporosis medida por DXA y/o fracturas, sobre todo, vertebrales, con más frecuencia en niños, jóvenes en período de crecimiento y mujeres premenopáusicas en las que se neutraliza el efecto protector de los estrógenos. Se explica tanto por aumento de la resorción ósea como por disminución de su formación consecuente al aumento de la actividad y proliferación osteoclástica, y reducción de la actividad y número de osteoblastos, respectivamente.

 

 

Se ha descrito que estos efectos son secundarios al aumento de la producción de RANKL (ligando del receptor activador del factor kappa beta nuclear) y disminución de la producción de osteoprotegerina, un antagonista natural del RANKL. Otros factores que alteran la calidad y DMO son el balance negativo del calcio por disminución de su absorción intestinal y de su reabsorción renal, alteración de la estructura y función muscular, la presencia de hipogonadismo y en algunos casos, un déficit de hormona del crecimiento (GH) concomitante (Figura 3).

 

Aunque hay resultados contradictorios, se considera que la recuperación de la resistencia ósea es solo parcial. Tanto la duración del hipercortisolismo como la necesidad de sustitución con hidrocortisona postoperatoria (por inhibición del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal tras la exposición previa a hipercortisolismo) son predictores de persistencia de fragilidad en pacientes en remisión.

 

3b. Efecto de los GC sobre la musculatura 

El tejido muscular esquelético cumple una función motora, estructural, y metabólica; alberga gran parte del reservorio de glucógeno y es uno de los principales sitios de acción de la insulina y el cortisol, entre otras hormonas. 

 

Durante el hipercortisolismo activo hay miopatía en el 70% de los pacientes, con reducción de un 15% de la masa magra, como se objetiva por DXA corporal total y RM. Es más marcada en mujeres y preferentemente de localización proximal y en miembros inferiores y afecta particularmente fibras de tipo IIa, involucradas en generar la fuerza durante la contracción rápida. Aunque hay recuperación del volumen muscular tras la curación, la función y fuerza musculares siguen deteriorados, sugiriendo daños irreversibles en la calidad del músculo. El daño del exceso de cortisol sobre el músculo se explicaría por la degradación de proteínas estructurales del músculo para la utilización de los aminoácidos como sustrato para la gluconeogénesis, e interferencia en la señalización del receptor de factor de crecimiento insulinoide tipo I (IGFI), desencadenando la apoptosis de los miocitos.

 

 

4. Efecto de los GC sobre la función cognitiva y estado de ánimo. 

 

La exposición prolongada al hipercortisolismo altera la estructura y neurobioquímica del cerebro. En la RM convencional se observa disminución del volumen cerebral y su contenido hídrico con adelgazamiento de la corteza cerebral y aumento secundario del III ventrículo. Asimismo hay alteración de la sustancia blanca por pérdida difusa de mielina y de integridad axonal. Mediante espectroscopía, se observa aumento de glutamina, sugestivo de mayor proliferación glial (astrocitos) secundario a la pérdida neuronal, disminución del N-Acetil aspartato (un marcador de integridad neuronal) en el hipocampo, reducción de creatina (marcador de energía intracelular) y de colina (marcador del turnover de la membrana celular) en áreas frontal y talámica y disminución del factor neurotrófico cerebral (brain-derived neurotrophic factor –BDNF), un mediador de diferenciación neuronal, supervivencia y plasticidad, en el hipocampo y la corteza prefrontal. A nivel funcional del área cognitiva, ejecutiva y psicológica,  existen limitaciones en la función ejecutiva, fatiga mental, déficits en la memoria, el aprendizaje verbal, el lenguaje y la información espacial, así como en trastornos del sueño. Durante la fase activa, son frecuentes depresión, reducción de la libido, trastornos y rasgos ansiosos, manías, pánico y hasta ideación suicida. 

 

Tras la curación hormonal se recupera el volumen cerebral y mejora la función cognitiva, si bien los cambios no son completamente reversibles; el 25% de los pacientes en remisión presentan psicopatología (depresión atípica y la ansiedad subclínica) o pérdida de la estabilidad emocional (60%). Los jóvenes se recuperan más que los mayores, probablemente debido a mayor plasticidad cerebral.

 

La fluoxetina (inhibidor de la recaptación de la serotonina), un neuroprotector cerebral, mejora distintos marcadores de la función cerebral y pueden indicarse en pacientes con psicopatología residual. Aún no hay ningún ensayo clínico aleatorizado que haya comprobado su utilidad para revertir la disfunción cognitiva. 

 

Dada la relevancia de los síntomas psiquiátricos y psicológicos incluso años después de la remisión, se  recomienda a los clínicos abordar su búsqueda con herramientas diagnósticas, y ofrecer un abordaje conjunto con un equipo multidisciplinar que incluya psicólogos o psiquiatras para abordar esta morbilidad residual. 

 

5. Impacto del hipercortisolismo sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS).

 

La mejoría física y emocional no es inmediata tras el tratamiento; es más, las primeras semanas después de la cirugía pueden ser muy desalentadoras debido un estado de “deprivación de cortisol”, con empeoramiento del dolor, fatigabilidad y sensación de impotencia. La mayoría de signos y síntomas mejoran a los 6-12 meses, si bien algunos como el cansancio pueden tardar hasta 4 años en revertir. La mayoría de pacientes, a pesar de estar “curados” hormonalmente, muestran falta de estrategias para sobrellevar la situación y sensación persistente negativa de enfermedad, lo que reduce la percepción de calidad de vida incluso años después de la remisión El 46% se sienten totalmente recuperados, y la mayoría vuelve al trabajo. Son predictores de peor CVRS en SC curados tener mayor edad, el retraso diagnóstico y la presencia y mayor duración de insuficiencia adrenal asi como la necesidad de tratamiento sustitutivo con hidrocortisona.

 

El “CushingQoL” es un cuestionario diseñado y validado específicamente para valorar la CVRS en pacientes con SC endógeno y permite identificar los factores que más condicionan el día a día, relacionados con la discapacidad cognitiva y las alteraciones psiquiátricas. El soporte afectivo de amigos y familia es crucial, como también es importante transmitir un mensaje positivo y señalar que con los años de remisión, los síntomas mejoran. Conocer estas limitaciones es el primer paso para buscar ayuda que conduzca a una mejoría a largo plazo del pronóstico y de su CVRS (Figura 4).

 

6. Mortalidad 

 

El SC no tratado determinaba en el pasado una supervivencia a los 5 años del 50%, siendo los mayores determinantes de mortalidad los relacionados con la enfermedad cardiovascular, como la DM2 e HTA. Un reciente estudio epidemiológico danés ha comprobado cómo incluso en los 3 años previos al diagnóstico, los pacientes con SC sufren más morbilidad (trombosis venosas, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, accidente vascular cerebral, fracturas, infecciones y úlcera péptica) y mortalidad que la población general. Si bien las técnicas diagnóstico terapéuticas han mejorado en los últimos años, gran parte de los efectos del hipercortisolismo crónico sobre el sistema cardiovascular persisten a largo plazo, por lo que, si bien, la remisión clínica y curación hormonal mejoran drásticamente el aspecto físico y el perfil metabólico, el riesgo de desarrollar un evento es mayor que en individuos no expuestos a hipercortisolismo.

 

PARA LEER MÁS

Barahona MJ, Sucunza N, Resmini E, Fernández-Real JM, Ricart W, Moreno-Navarrete JM, Puig T, Farrerons J, Webb SM. “Persistent Body Fat Mass and Inflammatory Marker Increases after Long-Term Cure of Cushing’s Syndrome”. J Clin Endocrinol Metab. 94(2009) 3365-371.

Dekkers, OM, Horváth-Puhó E, Jørgensen JO, Cannegieter SC, Ehrenstein V, Vandenbroucke JP, Pereira AM, Sørensen HT. “Multisystem Morbidity and Mortality in Cushing’s Syndrome: A Cohort Study”. J Clin Endocrinol Metab. 98 (2013) 2277-2284.

Resmini E. Santos A. Webb S.M.. “Cortisol Excess and the Brain”. Front Horm Res. 46(2016)74–86.

Tóth M, Grossman A. “Glucocorticoid-induced osteoporosis: lessons from Cushing’s syndrome”. Clin Endocrinol (Oxf ). 79 (2013) 1-11.

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Webb SM, Santos A, Resmini E, Martínez-Momblán MA, Martel L, Valassi E. “Quality of Life in Cushing’s disease: A long term issue”. Ann Endocrinol. 79 (2018) 132-137.

Yiu KH, Marsan NA, Delgado V, Biermasz NR, Holman ER, Smit JW, Feelders RA, Bax JJ, Pereira AM “Increased myocardial fibrosis and left ventricular dysfunction in Cushing’s syndrome”.Eur J Endocrinol. 166 (2012) 27-34.

 

 


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