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Revista: Endocrinología Molecular


Vitamina D: una prohormona pleiotrópica

Las vitaminas se definen como compuestos que el organismo necesita y no es capaz de sintetizar y que, por tanto, tiene que incorporar del medio. 

  • María Jesús Larriba

  • Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”, CSIC- Universidad Autónoma de Madrid (IIBM). Instituto de Investigación Sanitaria Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ). CIBER de Cáncer (CIBERONC)

  • Alberto Muñoz

  • Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”, CSIC- Universidad Autónoma de Madrid (IIBM). Instituto de Investigación Sanitaria Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ). CIBER de Cáncer (CIBERONC)

La vitamina D (colecalciferol o vitamina D3 en el reino animal, ergocalciferol o vitamina D2 en el reino vegetal) no es en realidad una vitamina pues se sintetiza en la piel, sino el precursor de una hormona de variados efectos en diversos tejidos del organismo (pleiotropismo). La vitamina D es, por tanto, una prohormona pleiotrópica.

 

EL SISTEMA ENDOCRINO DE LA VITAMINA D

Más del 90% del colecalciferol presente en nuestro organismo se sintetiza en la piel por acción de la radiación ultravioleta solar (UVB, 280-320 nm) sobre el 7-deshidrocolesterol, mientras solo una pequeña cantidad de colecalciferol o ergocalciferol proviene de la dieta (Figura 1). Y muy importante: colecalciferol y ergocalciferol carecen de actividad biológica. 

 

El colecalciferol de ambos orígenes, piel y dieta, pasa a la circulación sanguínea y en el hígado es hidroxilado en posición 25 por enzimas de la familia de los citocromos P450 (CYP2R1, CYP27A1) formándose la 25-hidroxivitamina D3 (calcidiol o calcifediol). Tras pasar a la sangre, donde circula predominantemente unido a proteínas (el 85-90% a la Vitamin D binding protein o DBP, el 10-15% a albúmina; sólo <1% libre), el calcidiol es hidroxilado en posición 1 por otro citocromo (CYP27B1) originándose la 1alfa,25-dihidroxivitamina D3 o calcitriol.  La síntesis de calcitriol por CYP27B1 tiene lugar en numerosos tipos de células, preferentemente del riñón desde el que se secreta a la sangre para su función endocrina, y también en el sistema inmune (macrófagos, linfocitos B y T...), epitelios (intestinal, de mama...) y otras localizaciones, lo que muestra una acción también paracrina y probablemente autocrina (Figura 1).  La enzima CYP24A1 (de expresión ubicua) oxida el calcitriol dando lugar a ácido calcitroico y otros productos hidrosolubles que son inactivos y se excretan en la bilis u orina. El calcitriol es el metabolito de mayor actividad, la auténtica hormona, existiendo controversia sobre si el calcidiol es activo per se  o solo es su precursor. La concentración de calcidiol en sangre es tres órdenes de magnitud (nM) mayor que la del calcitriol (pM), si bien en el interior de las células de los tejidos la conversión de calcidiol en calcitriol por el CYP27B1 y la oxidación del calcitriol por el CYP24A1 imposibilita conocer sus respectivos niveles intracelulares. El estado vitamínico D del organismo se estima por la concentración sanguínea de calcidiol debido a su mayor estabilidad (vida media de unas 3 semanas) respecto al calcitriol (3-4 h) y colecalciferol (1 día), y porque, además, en situación de hipovitaminosis D la hormona paratiroidea o paratohormona (PTH) induce la CYP27B1 y así la producción por el riñón de calcitriol para compensar el descenso de los niveles de calcidiol, dando lugar a una falsa apariencia de suficiencia vitamínica D.

 

Calcitriol y calcidiol se unen al mismo receptor (aunque con distinta afinidad: Kd ≈ 0,5 nM en el caso del calcitriol, muy superior la del calcidiol), una proteína denominada receptor de la vitamina D o VDR miembro de la superfamilia de los receptores nucleares.  Indicando la importancia del calcitriol en la biología del organismo humano, VDR se expresa en todos los tipos celulares y órganos en los que se ha estudiado, lo que muestra que el calcitriol tiene múltiples efectos en todo el organismo. De hecho, el calcitriol es un regulador principal de la expresión génica y fisiología del organismo humano, comparable con la triyodotironina/hormona tiroidea. VDR es funcionalmente un factor de transcripción regulado por unión de ligando y probablemente por fosforilación y quizá otras modificaciones. VDR se localiza predominantemente en el interior del núcleo celular, pero una fracción que varía con el tipo de célula se encuentra en el citosol, donde modula la función de diversas enzimas de señalización. Algunos autores han propuesto la existencia de VDR o de otros receptores alternativos de calcitriol en la membrana plasmática en ciertos sistemas, pero aunque no es descartable la presencia transitoria de VDR citosólico en la membrana modulando por ejemplo la apertura canales iónicos, no se ha confirmado dicha localización estable en ningún tipo celular. Por otra parte, la ausencia de datos esenciales (análisis de Scatchard-constante de afinidad) compatibles con la funcionalidad biológica de los receptores de calcitriol alternativos a VDR y la ausencia de efectos del calcitriol en células que no expresan VDR contradicen fuertemente la existencia de receptores de calcitriol distintos de VDR.

 

 

EL CALCITRIOL ES UNO DE LOS PRINCIPALES REGULADORES DE LA EXPRESIÓN GÉNICA

La entrada de calcitriol en el núcleo y su unión a VDR causa en éste un cambio conformacional cuyas consecuencias son su unión a secuencias del DNA (denominadas elementos de respuesta a vitamina D o VDREs) formando un heterodímero con la proteína RXR (receptor del ácido 9-cis-retinoico) y alteraciones epigenéticas mediadas por enzimas que modulan la acetilación y metilación de histonas que conducen a la descompactación de la cromatina, la separación de correpresores y la atracción de co-activadores transcripcionales a VDR. Todo esto lleva finalmente a un aumento en minutos o pocas horas de la velocidad de transcripción de los numerosos genes a los que se une el complejo VDR-RXR. Los análisis de inmunoprecipitación de cromatina usando anticuerpos anti-VDR seguidos de secuenciación de los fragmentos de DNA precipitados (ChIP-seq) indican la regulación transcripcional directa por VDR de centenares de genes humanos, fracciones parcialmente solapantes en cada tipo celular de los diversos tejidos y órganos; es decir, los genes que induce el calcitriol vía VDR no son los mismos en el colon que en el hígado. Además, estudios transcriptómicos mediante secuenciación global de RNA (RNA-seq) o microarrays a tiempos largos (24 ó 48 h) han mostrado que el calcitriol aumenta o reduce los niveles de RNA de más de mil genes. La mitad de estos genes son inducidos, quizá muchos en cascada regulados por los genes diana directos, y la otra mitad son reprimidos. Los mecanismos de esta represión son probablemente post-transcripcionales o indirectos a través de la inducción de microRNAs o de la interacción de VDR o de los productos de sus genes diana con otros factores de transcripción o con vías de señalización. 

 

EL CALCITRIOL REGULA NUMEROSAS FUNCIONES EN EL ORGANISMO

De acuerdo con los efectos más conocidos de la deficiencia de vitamina D, raquitismo en niños y osteomalacia y osteoporosis en adultos, las acciones clásicas del calcitriol son la homeostasis de calcio y fosfato (regula numerosos genes implicados en su absorción intestinal) y la regulación de la biología ósea (modulando la expresión génica y la diferenciación de osteoblastos y osteoclastos). En las últimas décadas se ha descubierto que, además, el calcitriol tiene múltiples efectos sobre distintas células del sistema inmune, inhibe la proliferación y promueve la diferenciación de muchos tipos celulares tanto normales como tumorales, sensibiliza a la apoptosis y tiene acciones antiinvasivas, antiangiogénicas, antihipertensivas y antimicrobianas. Son las llamadas acciones no-clásicas de la vitamina D, que implican a numerosos tejidos y órganos (Figura 2).

 

 

El descubrimiento de estas acciones no-clásicas ha aumentado enormemente el interés por la vitamina D (más de 6.000 artículos en PubMed en 2017) por su posible utilidad en el tratamiento de cánceres, trastornos cardiovasculares, desórdenes inmunológicos o infecciones. En algunos casos la estrategia errónea de emplear la dosis máxima posible ha dado lugar a toxicidad por hipercalcemia, lo que ha llevado a sintetizar análogos del colecalciferol o calcitriol que conservando los efectos beneficiosos causen menor absorción intestinal de calcio y por ello menor hipercalcemia. Algunos, como el calcipotriol en psoriasis, han sido aprobados para ciertas enfermedades.  

 

Datos experimentales indican que el calcitriol regula la biología de la pared vascular (músculo liso y endotelio vascular) y el músculo cardíaco, además del esquelético, y reduce la producción de renina y angiotensina. Todo ello sugiere un efecto antihipertensivo que, sin embargo, aún no ha sido confirmado en estudios clínicos. El calcitriol es también un importante inmunomodulador. Se ha descrito que potencia la inmunidad innata e inhibe la inmunidad adaptativa. Lo primero ha llevado a ser considerado útil en el tratamiento de enfermedades infecciosas y lo segundo en las autoinmunes. Además, tiene una compleja acción antiinflamatoria a la que contribuye la inhibición de NFkB y la reducción de la expresión de prostaglandina E2 e interleuquina-6. La supuesta capacidad de inhibir la inmunidad adaptativa ha generado dudas sobre su utilidad en el tratamiento del cáncer; sin embargo, el calcitriol ha sido seleccionado en la evolución como un regulador clave del organismo y es contraintuitivo que sea un inhibidor del sistema inmune. La interpretación más lógica de los datos experimentales es que el calcitriol favorece las respuestas inmunes (actividad fagocítica de macrófagos...) cuando se necesitan e impide su excesiva activación en potencia y duración (disminuye la razón Th1/Th2) para limitar procesos inflamatorios y evitar reacciones autoinmunes (potenciando Treg). Es decir, como regulador, el calcitriol aumenta lo insuficientemente activo y disminuye lo inadecuadamente elevado.

 

En base a todo esto, numerosos estudios poblacionales y ensayos clínicos intentan definir la importancia de la deficiencia de vitamina D y la posible acción preventiva y/o terapéutica de agonistas de VDR en enfermedades cardiovasculares y autoinmunes (esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo 1...).

 

VITAMINA D Y CÁNCER

 La vitamina D ha despertado gran atención en oncología dados los múltiples efectos beneficiosos que se le atribuyen en contraposición con su baja toxicidad (en comparación con la quimioterapia) y su bajo coste. En 1941, el patólogo estadounidense Frank Apperly describió la existencia de una correlación inversa entre los niveles de radiación ultravioleta y las tasas de mortalidad de cáncer y propuso que la luz del sol de alguna manera confería “una relativa inmunidad al cáncer” en lugares del cuerpo que no fueran la piel. Su artículo no atrajo mucha atención hasta que en 1980 los hermanos Frank y Cedric Garland identificaron a la vitamina D como responsable de esa correlación. Desde entonces muchos estudios epidemiológicos muestran una asociación entre bajos niveles circulantes de calcidiol con una mayor incidencia y/o mortalidad por tumores, especialmente cáncer de colon.  Sin embargo, esta asociación no implica una relación causal entre la deficiencia o el tratamiento con vitamina D y la aparición o progresión de esta neoplasia, y los escasos ensayos clínicos finalizados en este y otros cánceres no son concluyentes. Esta discrepancia es en parte debida a deficiencias en el diseño y/o análisis de los resultados de los ensayos: dosis bajas, duración inadecuada, ausencia de estratificación de los pacientes, fallos en los análisis estadísticos... y también en errores básicos conceptuales: hay que distinguir entre efectos negativos de la deficiencia de vitamina D y acciones terapéuticas en enfermedades. Es decir, entre efectos preventivos y terapéuticos. A falta de estudios bien diseñados, la contradicción es solo aparente, porque biológicamente es asumible que la deficiencia de un importante regulador favorezca el desarrollo de neoplasias y otras enfermedades pero que su mera presencia aun en dosis elevadas no las revierta. Ninguna droga individual cura ningún tipo de cáncer y no cabe atribuir esta capacidad al calcitriol, siendo lógico, sin embargo, que un estado vitamínico D adecuado contribuya a la defensa del organismo y a la efectividad de las terapias. Apoyando un efecto protector de la vitamina D, ratones deficientes en Vdr no tienen más cánceres espontáneos pero desarrollan tumores más agresivos en presencia de carcinógenos o con mutaciones concurrentes. Más importante, pacientes con linfoma difuso de células B grandes responden mejor a Rituximab y aquellos con cáncer de mama HER2+ a Herceptin/Trastuzumab cuando presentan niveles altos de calcidiol circulante.

 

VITAMINA D Y CÁNCER DE COLON

El cáncer de colon o colorrectal (CRC), el de mayor incidencia en España (ambos sexos) y uno de los más mortales en todo el mundo, es el más asociado en términos de incidencia y mortalidad con la deficiencia de vitamina D. Nuestro grupo investiga desde 1999 la acción del calcitriol frente a esta neoplasia. Nuestros resultados y los de otros laboratorios muestran que el calcitriol inhibe la proliferación y promueve la diferenciación de células de carcinoma de colon por varios mecanismos que incluyen la parada del ciclo celular en la fase G0 /G1 , el antagonismo de la vía de señalización Wnt/b-catenina, cuya activación anormal inicia y mantiene la progresión del CRC, y la inducción de E-cadherina y otras proteínas de adhesión epitelial. Hemos descrito también que una elevada proporción de CRC avanzados expresan niveles altos de los factores de transcripción SNAIL1 y SNAIL2, potentes inductores de la transición epitelio-mesénquima que reprimen el gen VDR y con ello anulan la respuesta al calcitriol. Así, se pensó que el efecto beneficioso de la vitamina D se limitaba a la prevención y a la terapia en las etapas iniciales del CRC, siendo dudoso en etapas tardías en las que una mayor expresión de SNAIL1/2 puede reprimir VDR. 

 

Estudios recientes, sin embargo, han mostrado que una expresión elevada de VDR en los fibroblastos del estroma tumoral (CAF, cancer-associated fibroblasts) se asocia a una mayor supervivencia de los pacientes con CRC independientemente de la expresión de VDR en las células tumorales, y que el calcitriol induce un patrón de expresión génica en los CAFs que se asocia también a una mayor supervivencia de los pacientes. Por tanto, el calcitriol ejerce acciones protectoras contra el cáncer de colon actuando tanto sobre las células de carcinoma como sobre los CAFs. 

 

VITAMINA D, SOL, DIETA Y SUPLEMENTOS

Los datos epidemiológicos y experimentales hoy disponibles apoyan la conveniencia de mantener unos niveles adecuados de vitamina D en el organismo, evitando los descensos que típicamente tienen lugar en la población durante los meses de invierno en los que la radiación solar no es capaz de generar en nuestra piel suficiente vitamina D. Cuánto tiempo de exposición al sol se requiere para cubrir las necesidades de síntesis de vitamina D del organismo es algo que no puede definirse con exactitud pues depende de la energía de la radiación solar, a su vez dependiente de la latitud, la estación del año y la hora del día. Además, cada uno de nosotros sintetiza y regula los niveles de vitamina D de forma diferente según la edad (menos en la vejez), color de piel (menos cuanto más oscura), polimorfismos génicos (VDR, CYP27B1, CYP24A1...), obesidad (la grasa “secuestra” por su liposolubilidad la vitamina D y sus derivados)... Se ha propuesto que la necesidad de producir vitamina D es la responsable evolutiva de la pérdida de pigmentación del Homo sapiens y de la distribución por latitud de los diferentes tipos de pieles (más claros en latitudes mayores con menor insolación). 

 

El efecto beneficioso del sol en cuanto a la síntesis de vitamina D en la piel no debe entenderse como una conveniencia de tomar el sol sin control por sus conocidos efectos cancerígenos. Es aconsejable mantener los niveles adecuados de calcidiol con una exposición razonable al sol y la dieta, y, si es necesario, con suplementos de colecalciferol o calcidiol. Y es fundamental consultar al endocrinólogo para evitar situaciones adversas y agravar ciertas enfermedades (insuficiencia renal, enfermedades granulomatosas...). Los alimentos con mayor cantidad de colecalciferol son los pescados grasos/azules como la sardina, el salmón o el arenque. No es posible determinar con exactitud los requerimientos diarios de vitamina D debido a su producción endógena en el cuerpo y los polimorfismos genéticos individuales, y no existe un consenso claro sobre cuáles deben ser los niveles óptimos ni mínimos aceptables en el organismo ni sobre las cantidades que se deben ingerir según la edad, peso, raza y estado general. Recientes meta-análisis indican un aumento de la mortalidad por cualquier causa ligado a la disminución de los niveles circulantes de calcidiol desde una situación óptima de alrededor de 30 ng/ml (50-75 nM). Todo lo expuesto indica claramente la conveniencia de mantener un nivel adecuado de un regulador tan importante del genoma humano y con ello de nuestro organismo.

 

PARA LEER MÁS

Barbáchano A, Fernández Barral A, Ferrer Mayorga G, Costales Carrera A, Larriba MJ, Muñoz A, 2017. The endocrine vitamin D system in the gut. Mol Cell Endocrinol 453: 79-87.

Dankers W, Colin EM, van Hamburg JP, Lubberts E, 2017. “Vitamin D in autoimmunity: Molecular mechanisms and therapeutic potential”. Front Immunol 7: 697.

Ferrer Mayorga G, Gómez López G, Barbáchano A, Fernández Barral A, Peña C, Pisano DG, Cantero R, Rojo F, Muñoz A, Larriba MJ, 2017. Vitamin D receptor expression and associated gene signature in tumor stromal fibroblasts predict clinical outcome in colorectal cancer. Gut, 66: 1449-62.

Holick MF. The vitamin D deficiency pandemic: Approaches for diagnosis, treatment and prevention, 2017. Rev Endocr Metab Disord 18: 153-65.

Pálmer, HG, Larriba MJ, García JM, Ordóñez Morán P, Peña C, Peiró S, Puig I, Rodríguez R, de la Fuente R, Bernad A, Pollán M, Bonilla F, Gamallo C, García de Herreros A, Muñoz A, 2004. The transcription factor SNAIL represses vitamin D receptor expression and responsiveness in human colon cancer. Nat Med 10:917-19.

Tagliabue E, Raimondi S, Gandini S, 2015. Vitamin D, cancer risk, and mortality. Adv Food Nutr Res 75:1-52. 


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