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La frecuencia de mutaciones somáticas depende de la topología del DNA en los nucleosomas

Los mecanismos de reparación, están condicionados por la posición de las bases nitrogenadas respecto de las histonas.


Desde hace tiempo se conoce que las mutaciones no se distribuyen homogéneamente a lo largo de los cromosomas. El grupo de la Dra. López-Bigas en el IRBBarcelona ha analizado en profundidad la distribución de mutaciones somáticas, en principio no sometidas a selección natural, en miles de tumores de diversos tipos, correlacionándola con la posición de los nucleosomas. Un primer análisis demuestra el enriquecimiento periódico de la frecuencia de mutación a intervalos de unos 191 pb, que corresponden aproximadamente a la periodicidad con que se distribuyen las regiones del DNA asociadas a nucleosomas más las regiones flanqueadoras. En la mayoría de tumores, pero no en todos, son las regiones asociadas al nucleosoma las que muestran mayor frecuencia de mutación. Un análisis a alta resolución indica que las mutaciones ocurren con mayor frecuencia con una periodicidad de unos 10 pb, según la orientación del surco pequeño del DNA respecto  del nucleosoma sobre el que se enrolla. Mientras que en ciertos tumores las mutaciones se acumulan en los nucleótidos encarados hacia las histonas, en otros son las secuencias distales del surco las que muestran mayor frecuencia de mutación. Es más, el estudio permite correlacionar estas diferencias entre tumores con los eventos mutagénicos predominantes en cada caso, por ejemplo radiación UV, agentes alquilantes o agentes oxidantes, entre otros. Ello lleva a plantear que los determinantes de la frecuencia final de las mutaciones, resultante de la acción de los mutágenos y de los mecanismos subsiguientes de reparación, están condicionados por la posición de las bases nitrogenadas respecto de las histonas interactuantes. Por último, el estudio demuestra que estas observaciones son extrapolables a mutaciones en líneas germinales, y abre el camino para una mejor comprensión de los procesos de reparación de los diferentes daños en el DNA predominantes en cada tumor. 

 

Pich O, Muiños F, Sabarinathan R, Reyes Salazar I, González Pérez A, Lopez Bigas N. 2018. Somatic and Germline Mutation Periodicity Follow the Orientation of the DNA Minor Groove around Nucleosomes. Cell. 175:1074-87.


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