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Nueva estrategia terapéutica para enferemedades causadas por deficiencias de CoQ.

Los hallazgos abren una nueva estrategia para la terapia de fácil aplicación a la encefalopatía mitocondrial.


Las enfermedades mitocondriales cuyo origen es debido a la deficiencia de Coenzima Q, afectan al sistema OXPHOS. El equipo liderado por Luis C. López de la Facultad de Medicina de la Universidad de Granada, ha generado un ratón modelo de encefalopatía mitocondrial debida a la deficiencia de CoQ (Coq9R239X), basándose en mutaciones observadas en pacientes con dicha enfermedad. La proteína resultante es disfuncional y conduce a niveles deficitarios de COQ7 debido a la disrupción del complejo proteico encargado de la síntesis de CoQ. Como consecuencia se produce una acumulación de demetoxiubiquinona (DMQ9), disfunción mitocondrial, daño oxidativo, astrogliosis reactiva, degeneración espongiforme y muerte prematura. A partir del modelo desarrollado por el equipo y teniendo en cuenta que no existe una terapia efectiva para dicha enfermedad, se ha propuesto la utilización de β-RA (ácido beta-resorcílico), que es un análogo estructural del precursor de CoQ (ácido 4-hidroxibenzoico), como una terapia innovadora ya que intentos preliminares de otros grupos con ubiquinona10, no resultaron efectivos. Los resultados publicados en EMBO Mol. Med., demuestran una mejoría clara en la sintomatología de los ratones que los autores atribuyen a la disminución de DMQ9. Sin embargo, aun cuando se produce un aumento de la supervivencia, una disminución de la astrogliosis y de otras manifestaciones neurodegenerativas, estas no se deben a una síntesis aumentada de CoQ sino a una disminución de la relación DMQ9/CoQ, crucial para explicar estos efectos beneficiosos obtenidos. Según los autores, estos hallazgos abren una nueva estrategia para la terapia de fácil aplicación a la encefalopatía mitocondrial puesto que i) β-RA no produce ninguna alteración en animales de experimentación incluso a altas dosis y ii) puede ser aplicable a otras enfermedades con deficiencias de CoQ en las que se han observado niveles elevados de DMQ9. 

 

Hidalgo Gutiérrez A, Barriocanal Casado E, Bakkali M, Díaz Casado ME, Sánchez Maldonado L, Romero M, Sayed RK, Prehn C, Escames G, Duarte J, Acuña Castroviejo D, López LC. 2019. βRA reduces DMQ/CoQ ratio and rescues the encephalopathic phenotype in Coq9 R239X mice. EMBO Mol Med. 11(1). pii: e9466.


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