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Inhibir EGFR y C-RAF revierte el adenocarcinoma pancreático

El estudio abre un camino al desarrollo de dianas dirigidas a pacientes de PDAC.


Investigadores liderados por Carmen Guerra y Mariano Barbacid del CNIO han logrado eliminar, en ratones modelo, el adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC), una de las formas más agresivas de tumor y de las que más resistencia presenta a los tratamientos actuales, con una supervivencia menor al 7% a los 5 años. En el 95% de los casos de PDAC, la mutación iniciadora tiene lugar en el oncogén KRAS. Utilizando una generación de ratones genéticamente modificados desarrollados en los últimos años, han podido evaluar el potencial terapéutico de dos dianas implicadas en la señalización de las oncoproteínas KRAS: el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la quinasa c-RAF. El estudio, publicado en Cancer Cell, describe que la ablación sistémica de la expresión de EGFR y c-RAF resulta en una regresión completa de un subtipo de PDAC inducido por mutaciones en Kras/Trp53. Además, la eliminación de EGFR y de c-RAF sólo produce toxicidad menor (dermatitis ya observada en pacientes tratados con inhibidores del EGFR) debido a la ausencia de efecto sobre las vías MAPK y PI3K en tejidos normales. Mediante el estudio del perfil transcripcional vieron que la respuesta a esta terapia dirigida correlaciona con los perfiles observados en pacientes de PDACs. En ratones EGFR y c-RAF knockdown, demostraron también el cese de proliferación de injertos de PDAC derivados de pacientes con mutaciones KRAS/TP53. Así, este estudio abre un camino al desarrollo de dianas dirigidas a pacientes de PDAC, especialmente de inhibidores selectivos de c-RAF que conservan la actividad de MAPK y PI3K.

 

Blasco MT, Navas C, Martín-Serrano G, Al-Shahrour F, Guerra C, Barbacid M. 2019. Complete regression of advanced pancreatic ductal adenocarcinomas upon combined inhibition of EGFR and C-RAF. Cancer Cell. 35:573-87


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