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Explicada la estabilidad de las hélices de poliglutamina

Un importante avance en la comprensión de la base molecular de las enfermedades asociadas a expansiones de poliglutamina.


Comprender las conformaciones que adoptan las secuencias de poliglutamina es clave para aclarar el mecanismo molecular de 9 enfermedades raras asociadas a su expansión. En los últimos años, gracias al uso de la resonancia magnética nuclear, se ha descubierto que, por lo menos en dos proteínas, las regiones de poliglutamina tienen una marcada y sorprendente propensión a formar hélices alfa. En 2016 el laboratorio de Xavier Salvatella, investigador ICREA en el IRB Barcelona, ya describió este hecho en el receptor de andrógenos, cuya región de poliglutamina está asociada a una enfermedad neuromuscular llamada atrofia muscular espinobulbar. Más adelante otros investigadores obtuvieron resultados equivalentes en la proteína huntingtina, cuya región de poliglutamina está asociada a la enfermedad de Huntington, la más frecuente de estas enfermedades. Ahora, en un artículo publicado en Nature Communications, el mismo laboratorio descubre que la estructura helicoidal que forman estas regiones se estabiliza por enlaces de hidrógeno entre las cadenas laterales de glutamina y los grupos carbonilo del esqueleto peptídico. Estos enlaces complementan los enlaces convencionales descubiertos por Pauling para esta estructura secundaria, explicando su sorprendente estabilidad cuando está formada por una región de poliglutamina. Los resultados presentados en este trabajo dan una explicación estructural a por qué la función y la solubilidad de estas proteínas dependen tanto de su tamaño como del contexto de secuencia en el que se encuentran. Representan pues un importante avance en nuestra comprensión de la base molecular de las enfermedades asociadas a expansiones de poliglutamina que podría ser de gran utilidad para su abordaje terapéutico futuro.

 

Escobedo A, Topal B, Kunze MBA, Aranda J, Chiesa G, Mungianu D, Bernardo-Seisdedos G, Eftekharzadeh B, Gairí M, Pierattelli R, Felli IC, Diercks T, Millet O, García J, Orozco M, Crehuet R, Lindorff-Larsen K, Salvatella X. 2019. Side chain to main chain hydrogen bonds stabilize a polyglutamine helix in a transcription factor. Nat Commun. 10: 2034. 


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