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Revista: Medicina de precisión


Medicina personalizada o de precisión: la homeostasis de la individualidad

La pregunta acerca de qué es la medicina personalizada admite diferentes respuestas. Si bien estas están relacionadas entre sí, la definición no es una cuestión inmediata. 

  • Francesc Palau

  • Servicio de Medicina Genética y Molecular, Instituto Pediátrico de Enfermedades Raras (IPER) Institut de Recerca CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER), Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona Institut Clínic de Medicina i Dermatologia, Hospital Clínic de Barcelona Unidad de Pediatría, Facultat de Medicina i Ciències de la Salut, Universitat de Barcelona

La pregunta acerca de qué es la medicina personalizada admite diferentes respuestas. Si bien estas están relacionadas entre sí, la definición no es una cuestión inmediata. La realidad actual es que existe la tendencia de avanzar desde la práctica médica personalizada al concepto moderno de personalizar la ciencia de la medicina para mejorar la atención médica individual, centrada en el paciente. En muchos aspectos, sin embargo, la medicina personalizada se refiere a la traslación de la individualidad biológica única de la persona y su interacción con el medio ambiente a la medicina clínica y la atención sanitaria. La medicina personalizada es un intento de incorporar la evidencia científica de las intervenciones médicas basada en el conocimiento poblacional a la evidencia individual de cómo tratar a la persona específica en función de su perfil biológico, su experiencia vital e historia clínica, y su entorno. El objetivo es ofrecer una atención médica a medida para cada persona. Con el término medicina personalizada imaginamos, pues, una integración completa de los perfiles clínicos (fenotipo), genéticos, genómicos, epigenómicos, transcriptómicos, proteómicos y metabólicos con la información ambiental —incluida la nutrición— para cada persona particular. Medicina precisa, diseñada para actuar sobre la persona adaptando el conocimiento científico a la individualidad biológica del enfermo y el cuidado y atención médica a sus circunstancias y experiencias vitales. Precisión y personalización del individuo enfermo como fundamento de la ciencia aplicada y el arte de la medicina. La principal consecuencia esperada de la medicina de precisión es optimizar las estrategias de atención médica preventiva y la respuesta a las terapias con medicamentos mientras las personas están sanas o en una etapa temprana de la enfermedad. La medicina personalizada basada en la integración de la información individual, desde la variación del genoma, la fisiología y el fenotipo celular hasta la interacción con el ecosistema personal, representa un modelo proactivo, preventivo y prospectivo de atención de la salud, en lugar del más enfoque tradicional reactivo, basado en la enfermedad, por lo que respecta al estado de salud de los individuos.

 

EL MODELO HOMEOSTÁTICO PARA LA MEDICINA DE PRECISIÓN

Barton Childs, en su libro Genetic Medicine: A Logic of Disease publicado en 1999 argumenta que, en el futuro, la medicina o la teoría médica debe basarse en la individualidad de la interacción entre el gen y el ambiente. La constancia del carácter distintivo del individuo se mantiene a pesar de la calidad, intensidad y duración de nuestras experiencias, la intimidad de nuestra relación con el medio ambiente y el flujo del tiempo. Las personas somos sistemas abiertos que nos movemos libremente en un entorno en el que inhalamos y exhalamos, ingerimos, comemos y metabolizamos, vemos, olemos, saboreamos y sentimos, y nos mantenemos en el marco de las familias, comunidades y sociedades. Nunca estamos en un equilibrio estático, sino en un estado estable en el que la concentración de los componentes celulares es más o menos constante, la tasa de ingreso de nutrientes es igual a la de salida, y la tasa de formación de estructuras es igual a la de degradación –anabolismo versus catabolismo–, en función de una entropía que es mínima y una eficiencia que está al máximo de sus posibilidades. Además, eliminamos y reemplazamos las células de la mayoría de nuestros órganos pero siendo, a lo largo de toda la vida, nosotros mismos y no otra persona; cambiando, pero manteniendo la identidad y la estabilidad. Este estado estable se fundamenta en los procesos fisiológicos que mantienen al individuo sano, esto es, la homeostasis del medio interno. 

 

La homeostasis fisiológica es dependiente de nuestros genes y la individualidad de la homeostasis es dependiente del genoma particular de cada ser humano. El mismo genoma que explica la individualidad fisiológica también delimita las trayectorias y procesos de desarrollo durante el ciclo vital, trayectorias que están influenciadas por la forma en la que los resultados del plan genético son moldeados por la fuerza del medio ambiente. La interacción entre los genes y el nicho ecológico condicionan el desarrollo y preservan la identidad a lo largo de la vida. 

 

 

Conviene, sin embargo, tener en cuenta otro componente: los sistemas homeostáticos constituyen el modo por el cual los organismos se adaptan al medio ambiente. La adaptación fisiológica del individuo depende, pues, de la homeostasis de los genes, la homeostasis del desarrollo y experiencia, y la homeostasis ecológica, que incluye el componente cultural que modifica los hábitos en toda y cada una de las etapas vitales. En este contexto, la salud es, a lo largo del tiempo, un estado de bienestar. La enfermedad es, entonces, no una entidad o cosa sino un estado de pérdida de la salud, un proceso en el que el individuo ha perdido su estado estable homeostático. 

 

La medicina de precisión tiene su fundamento en considerar a la persona como individuo que ha perdido su capacidad de adaptación al ecosistema circundante. La medicina de precisión es la respuesta científica específica a la persona que ha visto alterado su estado homeostático, en un intento de dar una respuesta diagnóstica y terapéutica a la mala adaptación del individuo a su entorno ecológico. 

 

MEDICINA GENÓMICA Y MEDICINA DE PRECISIÓN

Hemos mencionado, anteriormente, que la medicina personalizada o de precisión busca la integración completa de los perfiles fenotípicos y biológicos. En el contexto de los procesos homeostáticos, el genoma y la variación genética del individuo condicionan en gran medida el desarrollo de mismo y su modo de enfermar. El conocimiento del genoma es, pues, determinante para el manejo adecuado de una medicina de precisión a medida de la persona, tanto en el plano preventivo como curativo. Las tecnologías genómicas de nueva generación (NGS, next generation sequencing) han facilitado el acceso a toda la secuencia del genoma humano y su aplicación a la medicina clínica. La disponibilidad de la información genómica tiene un efecto poderoso en varios aspectos de la medicina, como son el diagnóstico, el manejo de la variación genética, el consejo genético y los tratamientos basados en el conocimiento de biomarcadores y de dianas moleculares sobre las que diseñar terapias personalizadas según el problema fisiopatológico específico del individuo enfermo. 

 

El diagnóstico genético basado en NGS permite afrontar tres situaciones clínicas en relación con la dualidad fenotipo-genotipo; es decir: (a) relación unívoca una enfermedad vs. un gen; (b) una enfermedad vs. varios genes, que nos indica la realidad de una heterogeneidad genética de locus; y (c) varios fenotipos/enfermedades vs. un gen, que representa los efectos pleiotrópicos de un gen mutante. Tal enfoque genómico representa una herramienta útil para manejar una gran cantidad de enfermedades y es crítico para los laboratorios clínicos genéticos en el diagnóstico de enfermedades raras monogénicas, los síndromes de predisposición al cáncer y el cáncer hereditario al aplicar una única técnica para la mayoría de estos trastornos. La secuenciación genómica tiene, en la práctica clínica, varios niveles de “resolución”: el exoma mendeliano o clínico (aquél que incluye solo genes asociados a un fenotipo (ver OMIM, https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/omim), el exoma completo (WES, en las siglas inglesas) involucra las regiones codificantes (~ 20,000 genes), lo que equivale a aproximadamente el 1.5% del genoma humano completo, y el genoma completo (WGS, en las siglas inglesas), que representa la secuencia del genoma completo, incluidos los exones e intrones de genes, y las regiones intergénicas que podrían ser relevantes en la regulación y expresión génica de tales secuencias de promotores, potenciadores y silenciadores. 

 

La secuenciación del exoma es una prueba poderosa, pero hay una serie de limitaciones potenciales, algunas de ellos resueltas o mejor tratadas por la secuenciación del genoma: la detección de variantes de número de copias (CNV, en las siglas inglesas) que reflejan la presencia de una deleción o duplicación, ya sea benigna o patogénica, la detección de secuencias intrónicas profundas, secuencias 5’ reguladoras en promotores o potenciadores/silenciadores o los microRNA, y la detección de mutaciones en el DNA mitocondrial. La secuenciación del genoma completo puede resolver mejor las variantes genómicas estructurales, como las translocaciones cromosómicas, las inversiones y las aneuploidías. Otras limitaciones son los mecanismos de mutación que aún requieren que se detecten enfoques moleculares clásicos, como la disomía uniparental, las secuencias repetidas en tándem de las mutaciones dinámicas expansiones de trinucleótidos) o el reconocimiento de un pseudogen o copias de genes no funcionales, como es el caso del gen GBA y su pseudogen relacionados con la enfermedad de Gaucher, o los genes SMN1, funcional, y SMN2, no funcional, en la atrofia muscular espinal.

 

Las técnicas modernas de NGS han demostrado la gran cantidad de variación genómica humana. En el seno del genoma haploide humano de 3.000 Mb se pueden encontrar 5 millones de variantes. El exoma es menos ambicioso pero aun así contiene aproximadamente 40.000 variantes anotadas. Por lo tanto, el análisis de una secuencia exómica de un paciente con una enfermedad rara monogénica requiere el empleo de herramientas bioinformáticas que faciliten el camino desde el conjunto de variaciones del individuo hasta la variante genética que podría ser la mutación patogénica relacionada con la enfermedad del paciente. En una prueba WES, el filtrado de la frecuencia de las variantes (excluidas las variantes comunes) puede reducir el foco a 500 variantes de sentido erróneo raras y funcionales; luego, mediante la aplicación de consecuencias biológicas, el número podría reducirse a 10-20 variantes funcionales raras en genes que pueden ser relevantes, y filtrarse por fenotipo [utilizando ontologías como la Human Phenotype Ontology (HPO, https://hpo.jax.org/app/)] y así la herencia del total de variantes candidatas pueden ser reducida a 1-4 o ninguna. Una situación equivalente, pero si cabe probablemente más compleja, sucede sí lo que se busca son variantes de susceptibilidad en trastornos comunes. 

 

 

Establecer la patogenicidad de una variante no siempre es una cuestión fácil. Encontrar una variante previamente informada en un gen bien establecido generalmente no representa un problema. Sin embargo, el enfoque diagnóstico mediante NGS está cambiando el escenario de interpretación fenotipo-genotipo en la práctica médica, con incidencia especial en la medicina pediátrica. Las situaciones más frecuentes son las siguientes: (a) pacientes con una o dos variantes genéticas de significado desconocido (variantes que no se han reportado o una variante cuyo efecto biológico no se conoce) en un fenotipo bien definido ya asociado con el gen (¿se trata de una nueva heterogeneidad alélica?); (b) el fenotipo del paciente no se ha asociado con el gen candidato y la variante es patogénica, pero el gen está relacionado con una enfermedad diferente (¿estamos ante un efecto pleiotrópico?); (c) en el caso de WES o WGS, el hallazgo de una o dos variantes, con efecto patogénico evidente o probable en un gen que no se ha asociado previamente con la enfermedad humana (¿se trata de una nuevo trastorno o entidad nosológica?). El problema subyacente es el de la brecha entre el fenotipo y el genotipo, lo que requiere, en medicina clínica, trabajar en la confluencia de tres ámbitos de actuación: (a) el ámbito del fenotipo: es importante un análisis en profundidad de la expresión clínica más allá de un diagnóstico de trabajo, es decir, recopilar los signos y síntomas clínicos y aplicar los criterios de fenotipado ontológico que delimitan el cuadro clínico para poder aumentar la congruencia entre el fenotipo y las variantes candidatas a través del flujo de trabajo bioinformático; (b) el ámbito fisiopatológico, incorporando la biología experimental, celular y molecular, en la práctica clínica, con el objetivo de ayudar a resolver el efecto biológico de las variantes de significado incierto o de genes candidatos sin relación con enfermedades o condiciones en OMIM; esto es, pasar desde la genómica clínica a la genómica funcional, proceso que en el Hospital Sant Joan de Déu hemos incorporado en el circuito interno del diagnóstico genético y hemos denominado ‘diagnóstico traslacional’, y en el que resulta fundamental la actividad del biobanco para el manejo de muestras biológicas de pacientes (plasma, DNA, RNA, fibroblastos, etc.) (Figura 1); y (c) acoplar a todo ello el asesoramiento genético, definido por la Sociedad Nacional de Asesores Genéticos de EE.UU. “el proceso de ayudar a las personas a comprender y adaptarse a las implicaciones médicas, psicológicas y familiares de las contribuciones genéticas a la enfermedad; este proceso integra lo siguiente: (i) interpretación de los antecedentes familiares y médicos para evaluar la posibilidad de aparición o recurrencia de la enfermedad; (ii) educación sobre herencia, pruebas, gestión, prevención, recursos e investigación; y (iii) asesoramiento para promover decisiones informadas y adaptación al riesgo o condición”.

 

MEDICINA DE PRECISIÓN EN LA INFANCIA Y EL DESARROLLO HUMANO

La vida del ser humano es un continuo entre la concepción y el nacimiento, y la evolución hacia la edad adulta y el envejecimiento. La atención médica y el proceso individual de enfermar son parte de este desarrollo sin una solución de contingencia. La medicina de precisión se ocupa de la individualidad en salud y enfermedad durante el ciclo de vida completo de la persona. La medicina pediátrica nos ofrece ejemplos sobre cómo entrever su gran potencial en el conocimiento de las rutas fisiopatológicas, el enfoque genético de los tratamientos, y la medicina preventiva y predictiva, todo bajo el paraguas que ofrece la medicina de precisión en el manejo de la salud y la enfermedad del individuo. 

 

GENES Y TERAPIAS MOLECULARES EN EL SISTEMA NERVIOSO

El neurodesarrollo es un proceso muy complejo y los trastornos asociados están relacionados con la etiología genética. Un ejemplo en el plano diagnóstico y la definición de biomarcadores son los más de 500 genes diferentes asociados con la epilepsia. El número de entradas en OMIM relacionadas con las encefalopatías epilépticas infantiles tempranas es de 73 (https://www.omim.org/phenotypicSeries/PS308350). La complejidad define la genómica de la epilepsia. Los genes epilépticos codifican proteínas involucradas en la excitabilidad de la membrana, las funciones sinápticas y de neurotransmisión, y las redes neuronales como compartimentos que son parte de los trastornos de sincronización neuronal. Dicha complejidad también incluye la asociación de epilepsias con otros síndromes neurológicos, trastornos cognitivoconductuales y autismo.

 

En el terreno terapéutico, la atrofia muscular espinal representa una historia de éxito de una enfermedad genética rara, cuyo defecto principal es la deleción del exón 7 del gen SMN1. La terapia génica con oligonucleótidos ofrece un tratamiento basado en el conocimiento de mu - taciones genéticas específicas y mecanismos patogénicos de la enfermedad: Nusinersen es un oligonucleótido antisentido que aumenta la tasa de inclusión del exón 7 en las transcripciones del mRNA del gen no funcional SMN2 al unirse a un sitio ISS-N1 (silenciador del empalme del intrón proceso) ubicado en el intrón 7 del pre-mRNA) del gen SMN2. El resultado es la retención del exón 7 en el mRNA de SMN2 y, en consecuencia, se traduce en la proteína SMN funcional de longitud completa. Estamos ante una terapia de precisión basada en el defecto molecular en el paciente. 

 

CÁNCER INFANTIL: TUMORES DEL DESARROLLO

La investigación de perfiles genómicos en medicina contra el cáncer se está volviendo muy relevante para el manejo clínico adecuado de los pacientes y la base del enfoque de medicina personalizada para el pronóstico y la terapia. Por lo tanto, el perfil del genoma en el cáncer pediátrico ofrece varias opciones nuevas para los niños afectados y sus familias. La tasa de mutación de la línea germinal está alrededor del 10% en pacientes con cáncer pediátrico y hay una gran cantidad de síndromes de predisposición al cáncer (por ejemplo, síndrome de LiFraumeni causado por mutaciones en el gen TP53). Por lo tanto, la prueba molecular de la línea germinal es parte del manejo clínico actual de la práctica de oncología pediátrica (también del adulto), lo que sugiere la conveniencia de remitir a los pacientes y sus familias a las clínicas de genética y a los servicios de asesoramiento genético.

 

La leucemia linfoblástica aguda es el tipo de cáncer más común entre los niños. Si bien un elevado número de niños se cura con los tratamientos quimioterápicos convencionales, alguno de ellos es refractario al tratamiento. La terapia de células CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell) es un modelo de tratamiento inmunológico consistente en modificar los linfocitos T del paciente, que son obtenidos mediante aféresis y modificarlos posteriormente para que expresen en su superficie el receptor quimérico o CAR-T y así reconocer el antígeno CD19 en las células tumorales linfoides, atacarlas y destruirlas. 

 

 

PREVENCIÓN EN LA ERA DE LA MEDICINA DE PRECISIÓN

Los programas de cribado del neonato (PCN) son un aspecto relevante de la medicina preventiva y la salud pública. Clásicamente, las enfermedades que han sido buenas candidatas para un PCN son aquellas que cumplen varios criterios, como son el inicio temprano, la gravedad, la penetrancia completa en la infancia y la niñez, la disponibilidad de tratamientos efectivos, de pruebas de confirmación y la oportunidad de vigilancia. Un criterio adicional a tener en cuenta es el criterio ‘familia’ en el sentido de poder actuar poco después del nacimiento de un hijo al que se le ha detectado una enfermedad hereditaria de inicio precoz mediante el cribado neonatal. Ello permite anticipar el consejo genético familiar en parejas jóvenes o en edad fértil y poder prevenir que haya futuros hijos afectados. Los PCN se basan principalmente en pruebas bioquímicas. En la mayoría de los casos, estas pruebas se limitan a algunas afecciones para las que se dispone de un buen biomarcador, como metabolitos para enfermedades metabólicas hereditarias, hormonas tiroideas para hipotiroidismo congénito, tripsina inmunorreactiva para fibrosis quística y cromatografía líquida de alto rendimiento con enfoque isoeléctrico para la anemia falciforme. Sin embargo, el biomarcador específico no está disponible para muchas enfermedades genéticas de inicio temprano y graves. La aplicación de NGS nos permite abordar este aspecto a través del análisis de genes relacionados con enfermedades que pueden beneficiarse del PCN. Actualmente, se han desarrollado una serie de programas y el tema está en debate abierto entre investigadores, bioéticos y las sociedades médicas y de genética humana. Junto con la prevención, también debemos tener en cuenta que los estudios del genoma informan sobre los hallazgos incidentales y secundarios detectados entre el conjunto de variantes genéticas individuales. No hace falta decir la gran importancia que tienen los aspectos éticos para el futuro del recién nacido y la relación con el perfil genómico de los padres.

 

GENOMA Y CAMBIO EN EL PENSAMIENTO MÉDICO

Sin embargo, con respecto al pensamiento médico, hay otro problema que requiere tener en cuenta la atención médica: y es cómo la genómica está cambiando la forma en la que el médico genera la hipótesis clínica o utiliza la información. En la Figura 2 intentamos comparar el enfoque clásico y el generado por la capacidad de preguntar al genoma del individuo. El panel A representa el proceso en el que la hipótesis clínica se basa en los síntomas y el diagnóstico sindrómico, que sugiere qué estudios genéticos deben realizarse relacionados con la retina, el cerebro y la enfermedad cardíaca. Después de descartar los dos genes relacionados con la enfermedad de Refsum (retinopatía), los genes de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (neuropatía periférica) y los genes de miocardiopatía, el paciente es reevaluado y se propone el diagnóstico de ataxia de Friedreich, que se confirma después del análisis genético del gen FXN que muestra dos expansiones del trinucleótido GAA. En este modelo, el médico propone la prueba genética basada en el diagnóstico diferencial progresivo. Por el contrario, el reconocimiento preciso de las ontologías fenotípicas de los principales síntomas y signos y la secuenciación del genoma o exoma permite llegar al diagnóstico genético sin la necesidad de proponer una hipótesis clínica (Fig. 2, panel B). De hecho, lo que hace el médico es contrastar el fenotipo clínico con las variantes genéticas obtenidas después de la secuenciación del genoma. Este nuevo pensamiento médico propone cambiar el modelo lineal (unívoco) del fenotipo clínico y diagnóstico mediante el genotipo basado en una hipótesis clínica, al modelo bidireccional (biunívoco o circular) en el que el diagnóstico es el resultado del diálogo entre fenotipo y genotipo. Ambos enfoques son útiles y por lo tanto, el modelo empleado en cada situación dependerá del momento en el proceso clínico del paciente, así como de su evolución médica.

 

 

La genómica ha sido el primer enfoque integrador para utilizar toda la información biológica para comprender la etiología, los mecanismos y la fisiopatología de la enfermedad. La genómica se ha convertido en la primera “ciencia ómica” de la salud y de la enfermedad humana. Para comprender el desafío del conocimiento integral en medicina debemos, sin embargo, combinar diferentes enfoques de las ciencias ómicas relacionadas con cambios epigenéticos, proteínas, metabolitos y compartimentos celulares con rutas y redes fisiológicas, el papel del microbioma individual y la relación con los cambios ambientales (Figura 3). La genómica y el conjunto de ciencias ómicas se proyectan en la experiencia vital del individuo, sobre la que impacta el proceso cronobiológico, los hábitos alimentarios y nutritivos, la adaptación a la enfermedad y la respuesta a los tratamientos, así como los cambios asociados con el envejecimiento. Medicina de precisión es, pues, el modo de entender y enfocar los procesos de salud y de enfermedad, a lo largo del ciclo vital del individuo, tomando a este como eje de actuación en salud pública, yendo desde los conocimientos poblacionales al conocimiento de la persona en su entorno ecológico y social. 

 

PARA LEER MÁS

  • Childs B. “Genetic Medicine – A Logic of Disease”. The Johns Hopkins University Press, Baltimore, 1999. 
  • Ginsburg GS, Willard HF. “Genomic and Personalized Medicine”, 2nd edition. Academic Press, Elsevier: Amsterdam, 2013. 
  • Kliegman RM, Bordini BJ, Basel D, Nocton JJ. How doctors think: common diagnostic errors in clinical judgment–lessons from an undiagnosed and rare disease program. Pediatr Clin North Am 64 (2017) 1-15. 
  • Palau F. Pediatric genomics and precision medicine in childhood. In: “Precision Medicine for Investigators, Practioners and Providers”, Faintuch J and Faintuch S eds., Elsevier, 2020; 143-52. 
  • Smith M. “Unravelling Complexities in Genetics and Genomics: Impact on Diagnosis, Counseling and Management”. World Scientific: Singapur, 2017. 
  • Wright CF, FitzPatrick DR, Firth HV. Paediatric genomics: diagnosing rare disease in children. Nat Rev Genet 19 (2018) 253-68. 
  • Zeggini E, Gloyn AL, Barton AC, Wain LV. Translational genomics and precision medicine: Moving from the lab to the clinic. Science 365 (2019) 1409-13.


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