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Revista: Medicina de precisión


Farmacología y terapéutica en la medicina de precisión

El abordaje terapéutico en medicina de precisión para las enfermedades raras está abriéndose a caminos muy esperanzadores, impensables hace tan sólo unas pocas décadas. 

  • José Brea

  • Departamento de Farmacología Facultad de Farmacia. Centro de investigación CIMUS. Universidad de Santiago de Compostela. España.

  • Catarina Allegue

  • Grupo de Medicina Xenómica. Centro de investigación CIBERER. Universidad de Santiago de Compostela. España.

  • Ángel Carracedo

  • Grupo de Medicina Xenómica. Centro de investigación CIBERER. Universidad de Santiago de Compostela. España. Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica. Santiago de Compostela. España.

  • María Isabel Loza

  • Departamento de Farmacología Facultad de Farmacia. Centro de investigación CIMUS. Universidad de Santiago de Compostela. España.

El abordaje terapéutico en medicina de precisión para las enfermedades raras está abriéndose a caminos muy esperanzadores, impensables hace tan sólo unas pocas décadas. En la época anterior al Ivacaftor (Kalydeco® ), la falta de rentabilidad comercial y las dificultades inherentes al descubrimiento de fármacos para un número muy reducido de pacientes, frenaban las esperanzas.

 

Sin embargo, la nueva realidad dibujada en el modelo de innovación abierta en descubrimiento de fármacos cristalizado en la alianza entre la Fundación Americana de Fibrosis Quística y la compañía Vertex (en el caso del Ivacaftor), representa un cambio de paradigma. De este modo, el I+D de fármacos de bajo peso molecular en enfermedades raras está pasando de ser la “cenicienta” a convertirse en la estrella de la “Iniciativa de Medicina de Precisión” presentada por el Presidente Obama en el Congreso americano en 2016 (https://obamawhitehouse. archives.gov/the-press-office/2015/01/30/fact-sheet-president-obama-s-precision-medicine-initiative).

 

Precisamente, las enfermedades raras simbolizan, en muy buena parte, el objeto en que se basa la medicina de precisión: individualizar a los pacientes con biomarcadores relacionados directamente con la causa de la enfermedad, con mucha frecuencia una mutación génica. A esto se unen las decenas de nuevas solicitudes que se tramitan cada año desde las agencias regulatorias para nuevas medicinas que se acogen a la vía de medicamentos huérfanos.

 

Por otra parte, las nuevas tecnologías han facilitado que el uso de las terapias de origen biológico como siRNA o la terapia génica sean más accesibles y más precisas mejorando con las tecnologías CRISPR la facilidad para producirlas, gracias a lo que también está aumentando este tipo de fármacos que son considerados de más riesgo y dificultad que los de bajo peso molecular, ya que los biológicos tienen una síntesis con muchos pasos críticos, normalmente forman mezclas heterogéneas complejas, curvas dosis-respuesta no lineales y no están perfectamente caracterizados.

 

A continuación vamos a repasar las estrategias farmacológicas para el descubrimiento de medicamentos para una medicina de precisión en enfermedades raras en a) compuestos de origen químico que van desde el desarrollo de ensayos como modelos de la enfermedad basados en la diana o fenotípicos para su utilización en el cribado de librerías de compuestos (como es el caso del descubrimiento del Ivacaftor), las estrategias sistemáticas basadas en el big data y la química terapéutica para nuevos fármacos y para los fármacos de reposicionamiento, a los que dedicaremos un apartado propio por su doble utilidad: la inmediatez de su aprobación, que no requiere los ensayos clínicos de seguridad porque sirven de prueba de concepto para la mejor definición del fármaco “nuevo” requerido para una terapéutica optimizada y b) en medicamentos de origen biológico donde repasaremos las oportunidades para la terapia génica y la terapia celular.

 

 

TERAPIAS DE ORIGEN QUÍMICO

Para la identificación de este tipo de terapias se sigue el proceso de I+D de fármacos, que permite seleccionar y optimizar un compuesto de bajo peso molecular que module la diana o el fenotipo de interés. Para ello, se define una cascada de cribado donde se establecen los estudios a realizar para la caracterización de los compuestos (Figura 1).

 

En un primer paso se identifi can los compuestos más activos, hits. Estos hits se deben optimizar a cabezas de serie o leads mediante química terapéutica y farmacología en paralelo, para obtener compuestos que presenten las características farmacológicas más favorables para el efecto buscado. Una vez identifi cados los leads se lleva a cabo su optimización, mediante un proceso iterativo que implica la modifi cación de su estructura química con la consiguiente evaluación de sus actividades biológicas en toda la cascada de cribado, que incluye estudios de efi cacia, seguridad y farmacocinética preliminares. Si la molécula demuestra efi cacia y seguridad preliminar, es considerada como candidata para avanzar a desarrollo preclínico. Esta fase incluye pruebas farmacocinéticas y de seguridad reguladas por las agencias de evaluación de medicamentos, necesarias para completar el proceso de desarrollo del fármaco hacia la aprobación de dichas agencias para llevar a cabo los ensayos clínicos en sus cuatro fases. Las medias de coste de estos procesos son de 13.5 años con un coste de 1800 millones de dólares.  

 

 

Búsqueda de fármacos basada en cribado de alto rendimiento (High Troughput Screening, HTS). El acceso a tecnologías automatizadas de cribado de nuevos compuestos mediante HTS ha permitido el estudio de colecciones de miles de compuestos sobre una diana o un fenotipo de interés para la identifi cación de compuestos activos que sean susceptibles de un posterior desarrollo a fármacos. Como se ha mencionado, así se ha identifi cado el Ivacaftor, un compuesto que ha supuesto una solución terapéutica a pacientes de fi brosis quística que presentan la mutación G551D en el gen del transportador CFTR. Esta enfermedad se caracteriza por afectar principalmente a los pulmones con infecciones recurrentes del tracto respiratorio que suelen producir a los pacientes la pérdida de la función pulmonar. En 1989 se identifi có el gen que codifi ca la proteína responsable de la patología (CTRF) para la que hasta la fecha se han descrito más de 1900 mutaciones, impidiendo algunas de ellas el procesado de la proteína y su correcta expresión en la superfi cie celular. La mutación G551D conlleva que no se abra el canal CTFR y por lo tanto altera el tráfi co del ion cloruro y con ello un aumento en la viscosidad de las secreciones. Tras el descubrimiento del gen responsable ha habido múltiples intentos de encontrar una terapia para la enfermedad, tanto con aproximaciones de terapia génica como de compuestos sintéticos, pero no fue hasta 2009 cuando se descubrió el Ivacaftor (VX-770) a partir de un cribado de una librería de 228000 moléculas en un ensayo que mide las alteraciones en el potencial de membrana celular diseñado para identifi car potenciadores del CFTR. El efecto de los hits identifi cados se confi rmó en cultivos primarios de células aisladas de pacientes con fi brosis quística y se evaluó su especifi cidad en cultivos primarios de células de voluntarios sin la enfermedad. La posterior optimización de uno de los hits iniciales permitió el desarrollo del Ivacaftor que incrementó el transporte de cloruro induciendo la apertura del canal (Figura 2). Tras su evaluación en ensayos clínicos se comprobó que los pacientes tratados durante dos semanas con Ivacaftor tenían una mejora del 10.6% en su función pulmonar y que esta mejora se sostuvo hasta 96 semanas con mejoras importantes en la calidad de vida de los pacientes portadores de esta mutación (aproximadamente el 4-5% de los pacientes de fi brosis quística). Aunque todavía queda camino por recorrer para tener fármacos efi caces para el resto de las mutaciones, el Ivacaftor supuso la primera evidencia de la utilidad de un tratamiento basado en compuestos químicos para la mejora de la sintomatología de la enfermedad. Actualmente, existen distintas asociaciones aprobadas para el tratamiento de distintas mutaciones del CFTR (Trikafta® , Orkambl® y Symdeko® ) todas ellas dirigidas a favorecer la expresión del CFTR en el lugar correcto y a modular su apertura. Además hay 11 ensayos clínicos en marcha basados en CFTR y 8 compuestos en desarrollo preclínico. Este portafolio de tratamientos de precisión se completa con 22 compuestos en distintas fases de investigación para la mejora de la sintomatología de la enfermedad.

 

Búsqueda de fármacos basada en estrategias sistemáticas: Cada vez más, los hallazgos casuales se sustituyen por estrategias más sistemáticas. Se explota el conocimiento público y privado farmacológico, biomédico, genómico, químico, etc. La información relevante de la diana y la patología se maneja mediante estrategias de minería de datos (Big Data) para descubrir conexiones no conocidas entre fármaco-diana-enfermedad. Mediante estos abordajes se identifi có que la tolcapona, un fármaco aprobado para el tratamiento del párkinson, resultaba de utilidad para el tratamiento de transtiretina amiloide (ATTR), una enfermedad genética rara con una síntesis alterada de amiloide que se deposita en distintos órganos y tejidos, principalmente en el sistema nervioso central y miocardio. Los estudios clínicos de fase II llevaron a su catalogación como medicamento huérfano para el tratamiento de todos los tipos de ATTR. 

 

Esta oportunidad de aplicar el conocimiento, fue la que llevó a la Iniciativa de Medicinas Innovadoras europea (Innovative Medicines Initiative, IMI) a identificar la necesidad del acceso a toda la información disponible de un modo integral para el avance del descubrimiento de fármacos. Así, surgió el proyecto IMI OpenPhacts cuyo objetivo fue el de integrar la información dispersa en las múltiples bases de datos para acelerar la identificación de nuevas conexiones entre gen-diana-compuestoenfermedad mediante búsquedas semánticas continuada en la Fundación OpenPhacts.

 

Reposicionamiento de fármacos: El reposicionamiento de fármacos permite encontrar nuevas indicaciones terapéuticas para medicamentos ya aprobados. Esta estrategia ofrece la posibilidad de cubrir el tratamiento de una necesidad médica con mayor rapidez y a menor coste que desarrollando un programa completo de primero en su clase (first-in-class) para una nueva entidad química (NCE), ya que se parte de un conocimiento previo de la farmacocinética y la seguridad de los candidatos a reposicionamiento. 

 

Se estima que un porcentaje significativo de medicamentos podría ser aprobado cada año, para nuevas indicaciones, siguiendo esta estrategia. Sin embargo, el ahorro de tiempo y costes solo resulta eficiente si la vía de administración y la ventana terapéutica son similares.

 

Un ejemplo lo constituye el Síndrome de Marfan, una enfermedad sistémica del tejido conectivo con una prevalencia de 1:5000 personas. Afecta al globo ocular, al sistema esquelético y al sistema cardiovascular, pudiendo llevar a la muerte por la rotura de la aorta. En 1991 se identificaron las mutaciones en el gen de la proteína fibrilina I como causantes del Síndrome de Marfan por provocar la alteración de la señalización de TGFβ. En modelos animales de la patología, con mutaciones en fibrilina I, se observó que el losartán rescataba el crecimiento aórtico normal. Tras su reposicionamiento para esta indicación, los primeros datos de nueve ensayos clínicos con losartán concluyeron que se corrigen los problemas aórticos en niños con Síndrome de Marfan. Los resultados se extienden ahora más allá del Síndrome de Marfan, a otras vasculopatías en las que está implicado el TGFβ, como la válvula aórtica bicúspide asociada a aneurisma, que afecta al 1% de la población.

 

Las limitaciones desde el punto de vista económico incluyen: la dificultad para obtener retornos económicos y de propiedad intelectual; los datos sobre eficacia/seguridad suelen ser limitados dada la confidencialidad en los entornos industriales, si se trata de diferentes compañías, con la dificultad añadida de explorar indicaciones terapéuticas complejas de forma sistemática. La falta de innovación, unida a la complicación económica y de propiedad intelectual, hace que la mayoría de las empresas farmacéuticas no incluyan el reposicionamiento en sus portafolios de descubrimiento de fármacos, excepto en programas muy tempranos de pruebas de principio que se comentarán más adelante. Por tanto, el acceso a datos industriales, la motivación de explorar indicaciones mediante estrategias innovadoras y la formación de consorcios público-privados que cubran todos los aspectos mencionados, son componentes clave para el éxito de los programas de reposicionamiento. Estos programas representan una oportunidad de interés, por ejemplo, en enfermedades raras, al menos en términos de calidad de vida en el corto/medio plazo.

 

TERAPIAS DE ORIGEN BIOLÓGICO, TERAPIA GÉNICA

Dado que la mayor parte de las enfermedades raras son de origen genético (en torno al 80%), la terapia génica y celular es considerada una opción terapéutica de gran relevancia para estas patologías crónicas. La explosión de la secuenciación masiva de paneles de genes, exomas y genomas ha dado lugar a una mejoría en el diagnóstico de enfermedades mendelianas y a la generación de datos genómicos que, además de ser esenciales para el diagnóstico y asesoramiento genético, permiten identificar dianas terapéuticas sobre las que desarrollar tratamientos personalizados y dirigidos al origen mismo de la patología. 

 

Las estrategias tradicionales de terapia génica somática se basan en la extracción de las células de un paciente y realizar en éstas una modificación genética para, una vez seleccionadas aquellas con la modificación genética deseada, ser devueltas al paciente. Se trata pues de una terapia ex vivo en la que la modificación y selección del evento se realiza en el laboratorio. Puede por tanto considerarse también un tipo de terapia celular. Esta terapia es especialmente apropiada para trastornos sanguíneos hereditarios raros, para los cuales las células madre hematopoyéticas se pueden recolectar de pacientes, modificar genéticamente y luego trasplantar nuevamente a pacientes.

 

Se han desarrollado además otros tipos de terapia celular en enfermedades raras, como el trasplante de células derivadas de células iPSCs (células madre pluripotentes inducidas) como en células de la retina en trastornos oculares o las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) que se dirigen a antígenos tumorales específicos para cánceres no solo comunes sino también raros. Sin embargo, tras más de cinco décadas de evolución y grandes avances biotecnológicos, la terapia génica adquiere una nueva dimensión y la terapia in vivo, directamente aplicada a pacientes es una realidad prometedora y en auge. Los vectores virales pueden ser utilizados para la expresión de un transgen bajo el control de un promotor adecuado que codifica la proteína deseada a fin de compensar la pérdida de función de una proteína concreta cuya secuencia se encuentra mutada y es causante del desarrollo de la patología. En enfermedades en las que el objetivo terapéutico seria la supresión de la expresión de un gen mutado, como la enfermedad de Huntington pueden ser utilizados mecanismos de interferencia de ARN para inhibir la expresión génica.

 

 

En la aplicación clínica de terapia génica basada en vectores virales, la vehiculización de los transgenes terapéuticos puede optar por los vectores de virus adenoasociados (AAV) o por vectores retrovirales y lentivirales. Sin embargo, por motivos de seguridad los AAVs son los preferiblemente utilizados para desarrollo de terapias. Los diferentes serotipos de AAVs (diferentes secuencias de aminoácidos de las proteínas de la cápisde) resultan en un tropismo diferente para diferentes órganos, tejidos y tipos celulares. Ciertos serotipos de AAV emergen por tanto como plataformas específicas de tejido. Como ejemplo, el AAV-8 se ha utilizado en tres ensayos clínicos para el suministro de transgenes al hígado, mientras que el AAV-9 se ha utilizado en cuatro ensayos en enfermedades neurológicas. Los AAVs permiten insertar un transgen terapéutico con el promotor y elementos reguladores de hasta 5Kb para infectar células en división y células que no se dividen. Las secuencias que usan estos AAV para codificar proteínas virales necesarias para la integración son eliminadas en los vectores AAV usados en terapia génica siendo por tanto los vectores AAV recombinantes una opción no integrativa de alta seguridad. Precisamente por ser no integrativos, los AAVs son utilizados para terapia génica en células que no se dividen o lo hacen muy lentamente. La seguridad de estos AAV se considera elevada y se han utilizado ya en más de 200 ensayos clínicos en los que no se ha observado desarrollo de tumores ni muerte del paciente aunque si elevación transitoria del nivel de transaminasa en ocasiones, que puede ser relacionada con una respuesta inmune a proteínas de la cápside de AAV que puede ser controlado con tratamientos con esteroides. 

 

Tras emplear retrovirus en terapia génica en ensayos de SCID ligados al cromosoma X, síndrome de WiscottAldrich y en un ensayo de enfermedad granulomatosa crónica los pacientes acabaron desarrollando leucemias por la integración de los vectores virales adyacentes a oncogenes. Por este motivo, a fin de evitar problemas de seguridad en el campo de la terapia génica se recurrió a vectores lentivirales debido a su mayor eficiencia para infectar HSC97 humanos para terapia ex vivo.

 

Las terapias basadas en AAV han demostrado la eficacia clínica para el tratamiento de múltiples enfermedades humanas, incluyendo SMA, hemofilia A y hemofilia B, deficiencia de descarboxilasa de l-aminoácidos aromáticos y pigmento retinal, proteína de 65 kDa específica para epitelio (RPE65) retiniana degeneración. Hasta el momento, se han aprobado tres terapias génicas basadas en AAV para el tratamiento de enfermedades raras, todas debidas a la pérdida de la función génica. Alipogene tiparvovec es un vector AAV-1 que expresa el gen de la lipoproteína lipasa que se administra por inyección intramuscular. Se convirtió en la primera terapia génica en introducirse en el mercado, con la aprobación de la EMA en 2013 para el tratamiento de la deficiencia de lipoproteína lipasa, pero se retiró en 2017 debido a problemas comerciales. Más recientemente, voretigene neparvovec, un vector AAV-2 que expresa el gen RPE65, recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de la distrofia retiniana hereditaria asociada a la mutación RPE65 en 2017, la primera terapia génica aprobada en los Estados Unidos, y poco después fue aprobada en la Unión Europea. En 2019, se unió al Onasemnogene abeparvovec, un vector AAV-9 que expresa el gen que codifica SMN (SMN1), que recibió la aprobación para el tratamiento de la AME en Estados Unidos y está bajo revisión regulatoria en la Unión Europea.

 

 

Se han observado además eficacia clínica sin malignidad en los estudios que utilizan un vector gamma retroviral para la SCID asociada a la deficiencia de ADA, y con vectores lentivirales auto-inactivantes para otros trastornos hematológicos, incluyendo la SCID ligada al X, el síndrome de Wiscott-Aldrich y β-talasemia. Strimvelis, un retrovirus que expresa ADA, se convirtió en la primera terapia génica ex vivo en ser aprobada para una enfermedad rara cuando la EMA otorgó su aprobación para el tratamiento de la SCID asociada a la deficiencia de ADA en 2016. Mediante terapia con vectores lentivirales, se ha demostrado éxito clínico en el tratamiento de tres enfermedades neurológicas: la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, la adrenoleucodistrofia metacromática y la adrenoleucodistrofia cerebral.

 

En el caso de la inmunoterapia, en 2017, se aprobaron dos terapias con células CAR-T en los Estados Unidos para cánceres raros: tisagenlecleucel para leucemia linfoblástica aguda y axicabtagene ciloleucel para linfoma de células B grandes. Los datos clínicos demostraron una eficacia transformadora: los pacientes que recibieron axicabtagene ciloleucel en el ensayo pivotal ZUMA-1 de fase II lograron una tasa de respuesta global del 72%, mientras que los pacientes que recibieron tisagen-lecleucel en el ensayo pivotal ELIANA de fase II lograron una tasa de respuesta general del 83% - respuestas previamente desconocidas en cánceres hematológicos. En junio de 2019, la EMA aprobó un producto para el tratamiento de la β-talasemia basada en células CD34+ autólogas que codifican el gen de la globina βA-T87Q. Las terapias basadas en CART son una estrategia terapéutica que demuestra gran eficacia tanto en patologías raras como en comunes. 

 

Recientemente se ha visto demostrado el beneficio clínico en un ensayo basado en terapia génica en un paciente con deficiencia de adhesión leucocitaria tipo I (LAD-I), una inmunodeficiencia rara caracterizada por una deficiente expresión del aproteína CD18 y que es frecuentemente mortal a edades muy tempranas ya que provoca que los leucocitos no sean capaces de abandonar el torrente sanguíneo y migrar a los tejidos a combatir infecciones. Se trata de un ensayo clínico internacional esponsorizado por la compañía norteamericana Rocket Pharmaceuticals Inc, y se está realizando con un vector lentiviral desarrollado por el grupo español  U710 del CIBERER en el CIEMAT y IIS-FJD bajo la dirección de los doctores Elena Almarza y Juan Bueren.

 

Las tecnologías de edición génica como los dedos de Zinc, TALENS o las herramientas basadas en los sistemas CRISPR-Cas han irrumpido en el ámbito clínico para la modificación ex vivo de células diana de forma que se puede llevar a cabo la caracterización y selección de células antes de volver a infundirlas al paciente, minimizando por tanto los riesgos. Este avance ha permitido el desarrollo de ensayos y tratamientos en campos la enfermedad de células falciformes y la β-talasemia, que son causadas por mutaciones en el gen de la β-globina que comprometen la producción de hemoglobina adulta normal. Uno de los ensayos implica la interrupción inducida por CRISPR de BCL11A, un represor del gen de la γ-globina, que permite la expresión de la hemoglobina fetal compensatoria. En 2018 comenzó un ensayo en pacientes con β-talasemia y en 2019 en pacientes con enfermedad de células falciformes. 

 

En cuanto al uso in vivo de las herramientas de edición genética, ya en 2017 se utilizaron nucleasas dedos de zinc para tratar mediante virus adenoasociados a un paciente afectado por el síndrome de Hunter, patología metabólica rara y grave. En cuanto a las herramientas CRISPR, cabe destacar que en diciembre de 2018 la FDA aprueba una propuesta terapéutica basada en CRISPR en forma de ensayo clínico en pacientes de amaurosis congénita de Leber de tipo 10 (ACL10). La aplicación intraocular de las herramientas CRISPR in vivo resulta tener alta seguridad por tratarse de un órgano protegido por la barrera hematoencefálica de forma que el virus quedará aislado, incapaz de propagarse y poder infectar otras células del cuerpo. Un vez administrado el virus, éste podrá eliminar, utilizando las “tijeras moleculares” CRISPR-Cas9, las secuencias adyacentes del gen CEP290 que al estar mutado provoca un mal procesamiento del ARNm y por tanto la producción de una proteína no funcional.

 

En el ámbito de las herramientas CRSPR, recientemente Liu y colaboradores han publicado una nueva herramienta que combina la actividad endonucleasa de la enzima Cas9 con una retrotranscriptasa que demuestra una gran especifidad y seguridad generando gran expectativa para el uso de las herramientas CRISPR in vivo. Las nuevas herramientas de edición genética CRISPR y las nuevas opciones basadas en CART y TILS han revolucionado el modo en que entendemos el tratamiento de las patologías raras y comunes. El número de ensayos clínicos en marcha con herramientas CRISPR, TALENS , CART y TILS así como la combinación de éstas se encuentra en constante aumento y de momento vemos apenas la punta del iceberg de las posibilidades que estas nuevas herramientas de terapia génica y celular nos van a ofrecer en los próximos años. 

 

PARA LEER MÁS

Anzalone AV, Randolph PB, Davis JR, Sousa AA, Koblan LW, Levy JM, Chen PJ, Wilson C, Newby GA, Raguram A, Liu DR. “Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA”. Nature 576 (2019) 149-57

Colella P, Ronzitti G, Mingozzi F. “Emerging issues in AAVmediated in vivo gene therapy”. Mol Ther Methods Clin Dev. 8 (2018) 87-104.

Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK, Myers L, Klein EC, Liu G, Calvi C, Podowski M, Neptune ER, Halushka MK, Bedja D, Gabrielson K, Rifkin DB, Carta L, Ramirez F, Huso DL, Dietz HC. “Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome”. Science 312 (2006) 117-21.

O’Reilly R, Helphic HE. “Development, clinical utility, and place of ivacaftor in the treatment of cystic fibrosis”. Drug Des Dev and Ther 7 (2013) 929-37.

Sant’Anna R, Gallego P, Robinson LZ, Pereira-Henriques A, Ferreira N, Pinheiro F, y cols. “Repositioning tolcapone as a potent inhibitor of transthyretin amyloidogenesis and associated cellular toxicity”. Nat Commun 7 (2016) 10787.

Tambuyzer E, Vandendriessche B, Austin CP, Brooks PJ, Larsson K, Miller Needleman KI, Valentine J, Davies K, Groft SC, Preti R, Oprea TI, Prunotto M. “Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead”. Nat Rev Drug Discov. (2019). doi: 10.1038/s41573- 019-0049-9.


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