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Análisis del sistema UPS en la generación de tumores

Más del 10% de las mutaciones “directoras” que causan tumores suceden en oncoproteínas que explotan este mecanismo para evadir su degradación.


Alteraciones genéticas que interfieren con el sistema de proteólisis de proteínas mediada por ubiquitina (UPS) tienen un papel clave en la tumorigénesis. Las E3-ubiquitin ligasas y los degrones (secuencias que reconocen en las proteínas diana) son partes clave del sistema UPS, pero no se conocía el alcance total de su desregulación en el cáncer. Científicos del IRB Barcelona liderados por A. D. González-Pérez y N. López-Bigas, en un estudio publicado en Nature Cancer han desarrollado métodos de computación que han permitido identificar sistemáticamente nuevos degrones en cientos de proteínas. Para comprobar las secuencias de reconocimiento identificadas, utilizan como experimentos naturales las mutaciones observadas en más de 7.000 tumores de pacientes y 900 líneas celulares de cáncer. Se demuestra que la mayoría de las mutaciones en los degrones de las proteínas promueven su estabilización, lo que ratifica el modelo de predicción. Posteriormente validan la funcionalidad de una docena de estas secuencias, explotando las mutaciones somáticas en éstos tumores. Se observa que las mutaciones que afectan a los degrones son positivamente seleccionadas en la tumorigénesis. El estudio revela que varios oncogenes son frecuentes dianas de mutaciones que afectan la secuencia de sus degrones o sus E3-ubiquitin ligasas, causando un aumento anormal de la proteína. Se concluye que un 10% de las mutaciones “directoras” que causan tumores suceden en oncoproteínas que explotan este mecanismo para evadir su degradación, lo que abre una nueva vía de intervención clínica a través de la inhibición de oncoproteínas con un UPS aberrante. 

 

Martínez-Jiménez F, Muiños F, López-Arribillaga E, et al. Systematic analysis of alterations in the ubiquitin proteolysis system reveals its contribution to driver mutations in cancer. Nat Cancer 1, 122–35 (2020); doi: /10.1038/s43018-019-0001-2.


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