A+ A-


Pérdida de plasticidad metabólica y potencial oncogénico en células inmortalizadas

El estudio demuestra que la pérdida de mitohormesis es suficiente para inducir el conjunto de adaptaciones metabólicas asociadas a agresividad tumoral.


Las células tumorales son típicamente menos oxidativas que las normales y sus mitocondrias presentan numerosas alteraciones funcionales que se han relacionado con el grado de agresividad del tumor. Sin embargo, está ya muy bien establecido que la actividad mitocondrial puede ser muy importante para las células tumorales. Por ello, los científicos y la industria farmacéutica intentan discernir hasta qué punto activar, o inhibir la mitocondria puede ayudar a controlar el cáncer. En el artículo publicado en Redox Biology, el grupo de la Dra. María Monsalve da respuesta a esta pregunta usando un modelo genético deficiente en PGC-1α, un regulador maestro de la plasticidad metabólica (mitohormesis). Estos trabajos permiten demostrar que la pérdida de la mitohormesis es suficiente para inducir el conjunto de adaptaciones metabólicas que se asocian a estadios avanzados de agresividad tumoral, lo que impacta fuerte y negativamente, en el proceso de inmortalización, en el crecimiento del tumor primario y, muy especialmente, en la formación de metástasis. Los fibroblastos embrionarios primarios deficientes en PGC-1α, tienen mitocondrias que producen grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno, acumulan mayores niveles de daño oxidativo en el DNA y, aunque son capaces de activar la maquinaria de respuesta al daño en el DNA, responden mal a la inducción de senescencia e inmortalizan de manera temprana. Una vez inmortalizadas, estas células presentan características típicamente oncogénicas en estudios in vitro, como son la falta de inhibición por contacto, el crecimiento en ausencia de sustrato, y la mayor capacidad migratoria. Cuando se inyectan en ratones, generan tumores primarios y aumentan la formación de metástasis. El análisis metabólico de estas células muestra que, no solo son células menos oxidativas, sino también tienen ralentizado el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, por lo que activan toda una serie de reacciones compensatorias citosólicas (anapleróticas), que las hace más dependientes del aminoácido glutamina. Todos estos cambios son características distintivas de tumores muy agresivos que generalmente acompañan a la activación de los oncogenes c-myc y β-catenina, que también están fuertemente aumentados en las células deficientes en PGC-1α.

 

Prieto I, Alarcón CR, García-Gómez R, Berdún R, Urgel T, Portero M, Pamplona R, Martínez-Ruiz A, Ruiz-Sanz JI, Ruiz-Larrea MB, Jove M, Cerdán S, Monsalve M, 2020. Metabolic adaptations in spontaneously immortalized PGC-1α knock-out mouse embryonic fibroblasts increase their oncogenic potential. Redox Biol. 101396; doi: 10.1016/j.redox.2019.101396


¿Te ha gustado este artículo? Compártelo en las redes sociales: