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Efecto de la sumoilación de Smc5 en las horquillas de replicación

La modificación por SUMO actúa positivamente sobre la actividad de Mph1, el homólogo funcional del gen humano FANCM.


La mayor parte de mecanismos de reparación de ADN no pueden operar sobre las horquillas de replicación, ya que podrían provocar roturas perjudiciales en el ADN. Como solución, las células usan distintas estrategias para tolerar las lesiones en el ADN durante la replicación, posponiendo así su reparación. Estos mecanismos de tolerancia se clasifican en función de si inducen errores (es decir, mutaciones) o no. Los primeros promueven el uso de polimerasas translesión, capaces de copiar un molde dañado a costa de una mayor frecuencia de mutación; los segundos estimulan el intercambio de cadenas de ADN con la cromátida hermana, para evitar el uso de un molde dañado. Estos mecanismos han sido ampliamente descritos en la levadura de gemación y se activan por modificación de PCNA. Un estudio reciente liderado por el grupo de Jordi Torres-Rosell (UdLIRBLLEIDA), en colaboración con investigadores del CABIMER y del MRC, demuestra que la modificación de la proteína Smc5 por SUMO también promueve la tolerancia a lesiones en el ADN a través de un mecanismo libre de errores e independiente de PCNA. El estudio muestra que la sumoilación de Smc5 ocurre específicamente en respuesta a lesiones en la horquilla de replicación. Tras identificar los residuos aceptores de SUMO en la proteína Smc5, los autores generan versiones mutantes no sumoilables, para mostrar que la modificación por SUMO actúa positivamente sobre la actividad de Mph1, el homólogo funcional del gen humano FANCM. Mph1 y FANCM pueden remodelar estructuras de replicación en un proceso conocido como regresión de horquillas, que aparea las cadenas recién sintetizadas de ADN. Ello permite cambiar el molde utilizado por las ADN polimerasas, promoviendo así un bypass de la lesión en un proceso libre de errores.

 

Zapatka M, Pociño-Merino I, Heluani-Gahete H, Bermúdez-López M, Tarrés M, Ibars E, Solé-Soler R, Gutiérrez-Escribano P, Apostolova S, Casas C, Aragon L, Wellinger R, Colomina N, Torres-Rosell J, 2019. Sumoylation of Smc5 Promotes Error-free Bypass at Damaged Replication Forks. Cell Rep. 29:3160-72; doi: 10.1016/j.celrep.2019.10.123.


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