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Inhibidores de CDK4/6 en la quimioterapia del cáncer de páncreas

Las quinasas CDK4/6, formando complejos con ciclinas, controlan la entrada en el ciclo celular mediante la fosforilación de la proteína del retinoblastoma, a su vez represora de factores transcripcionales de genes de fase S. 


 

Inhibidores de CDK4/6 como el palvociclib se usan terapéuticamente en el tratamiento del cáncer de mama. Sin embargo, su uso conjunto con quimioterápicos antimitóticos como los taxanos puede tener efectos antagónicos reduciendo la citotoxicidad de estos últimos sobre las células cancerosas. Este trabajo, dirigido por investigadores del CNIO con la participación de grupos extranjeros, aborda el efecto de la acción secuencial de inhibidores de CDK4/6 y de antimitóticos en adenocarcinomas pancreáticos, utilizando tanto xenoinjertos en ratón como cultivos de células tumorales de páncreas humano. En ambos casos se confirma que la administración conjunta de palvociclib y taxanos tiene efecto antagónico en el desarrollo del carcinoma. En cambio, el uso del inhibidor de CDK4/6 a continuación del antimitótico retarda el desarrollo tumoral. Esto mismo se observa en ratones transgénicos mutados en Kras y en un inhibidor de CDK4/6, dos mutaciones frecuentes en adenocarcinomas pancreáticos. El estudio demuestra que la cooperación entre ambos tipos de compuestos es debida a que la inhibición de CDK4/6 impide la reparación de los daños en el DNA causados por el taxano, al inhibir la expresión de genes involucrados en la vía de la recombinación homóloga para eliminar los daños. Es más, el efecto positivo de la inhibición de CDK4/6 también se observa sobre antitumorales que dañan directamente el DNA. En resumen, el estudio remarca el potencial clínico del uso de inhibidores de CDK4/6 combinados secuencialmente con compuestos como los taxanos usados corrientemente en terapia antitumoral. 

 

Salvador-Barbero B, Álvarez-Fernández M, Zapatero-Solana E, El Bakkali A, Menéndez MDC, López-Casas PP, Di Domenico T, Xie T, VanArsdale T, Shields DJ, Hidalgo M, Malumbres M. 2020. CDK4/6 Inhibitors Impair Recovery from Cytotoxic Chemotherapy in Pancreatic Adenocarcinoma. Cancer Cell. 37(3):340-53.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2020.01.007.


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