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Sorafenib disminuye la actividad antioxidante mediada por Nrf2

En el carcinoma hepatocelular, la tiorredoxina-1 tendría un papel prooncogénico.


El carcinoma hepatocelular (CHC) representa el 80% de las neoplasias hepáticas primarias. El estado redox celular, y la ruta de señalización dependiente de Nrf2 se encuentran alterados en CHC (12 %). Sorafenib es el fármaco de primera línea para el tratamiento de los pacientes con CHC. En un artículo publicado en Redox Biology, investigadores del Liver Research Unit, liderado por J. Muntané (Instituto de Biomedicina de Sevilla, IBiS), ha puesto de manifiesto el papel antioxidante de Sorafenib que se relaciona con el descenso de la actividad transactivadora de Nrf2, y de los genes que están bajo su regulación transcripcional, entre los que destaca tiorredoxina-1 (Trx1) en células tumorales hepáticas. Mediante estrategias de reducción de la expresión por siRNA o de sobreexpresión se demuestra que Trx1 participa en la S-nitrosilación y activación de la óxido nitrico sintasa endotelial (NOS3) y CD95 que conduce a un aumento de la actividad caspasa-8 y la proliferación celular, así como reducción de la actividad caspasa-3 en células de cáncer de hígado. Además, Sorafenib aumenta transitoriamente la expresión de la S-nitrosoglutation reductasa (GSNOR) en células HepG2. Diferentes modelos experimentales de hepatocarcinogenesis basados en la implantación subcutánea de células HepG2 en ratones inmunodeprimidos, así como la inducción de CHC por dietilnitrosamina (DEN) confirmaron la relevancia del descenso de Trx1 y SNO de CD95 durante la inducción de apoptosis y descenso del tamaño tumoral por Sorafenib. Este trabajo apoya el papel prooncogénico de Trx1 en el cáncer hepático como regulador de las vías de muerte y proliferación celular, y abre las puertas al uso de terapias de combinación en las que los inhibidores de redoxinas pueden jugar un papel relevante.

 

González R, Rodríguez-Hernández MA, Negrete M, Ranguelova K, Rossin A, Choya-Foces C, de la Cruz-Ojeda P, Miranda-Vizuete A, Martínez-Ruiz A, Rius-Pérez S, Sastre J, Bárcena JA, Hueber A-O, Padilla CA, Muntané J. Downregulation of Thioredoxin-1-dependent CD95 S-nitrosation by Sorafenib reduces liver cancer. Redox Biol 2020;34:101528. doi: 10.1016/j.redox.2020.101528.


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