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Revista: Biología Epitelial


Los queratinocitos psoriásicos como modelo de enfermedad autoinflamatoria sistémica

Los queratinocitos tienen un papel principal en el desarrollo de psoriasis, al actuar a nivel de la respuesta inmune y en la conservación de la función barrera de la piel. El ciclo celular de los queratinocitos está sometido a un estrecho control desde la membrana basal hasta que ascienden al estrato córneo y pasan a denominarse corneocitos.

  • Roser Sanz-Gil

  • Departamento de Farmacología, Universitat de València

  • Asunción Marín Castejón

  • Instituto Interuniversitario de Investigación de Reconocimiento Molecular y Desarrollo Tecnológico (IDM), Departamento de Farmacología, Universitat de València

  • Francisca Valcuende-Cavero

  • Departamento de Dermatología Hospital Universitario de La Plana; Unidad predepartamental de Medicina, Universitat Jaume I, Castellón

  • María del Carmen Montesinos

  • Instituto Interuniversitario de Investigación de Reconocimiento Molecular y Desarrollo Tecnológico (IDM), Departamento de Farmacología, Universitat de València

1. INTRODUCCIÓN

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria, desencadenada y mantenida por mecanismos inmunológicos que se autoperpetúan. Afecta principalmente a la piel, aunque también puede afectar a articulaciones, ya que el 20-30% de los pacientes psoriásicos desarrollan artritis psoriásica. Además, debido a la inflamación sistémica crónica, entre otros factores, los pacientes con psoriasis tienen mayor riesgo de padecer enfermedades como síndrome metabólico, obesidad, diabetes y enfermedades cardiovasculares.

 

La psoriasis afecta alrededor del 3% de la población y, generalmente, su aparición tiene lugar en la edad adulta. Existen dos franjas de edad en las que es más probable que se desarrolle psoriasis: entre los 18-39 años y 50-69 años, afectando por igual a hombres y mujeres. Se manifiesta por lesiones eritemato-escamosas con formas clínicas y extensión diferente entre los distintos pacientes. La alta prevalencia y la accesibilidad de la piel a la biopsia han supuesto que sea una patología con unos mecanismos biológicos muy bien estudiados, aunque los mecanismos patogénicos exactos que conducen a la inflamación que produce la enfermedad no están completamente dilucidados.

 

La piel representa el mayor órgano en cuanto a extensión y peso del cuerpo humano. Está formada por tres compartimentos: epidermis, dermis e hipodermis.

 

 

La epidermis es la capa más externa. Está constituida por diferentes extirpes celulares, mayoritariamente por queratinocitos, los cuales se replican en la capa basal, desde donde progresan formando varias capas de células que van modificando sus características hasta llegar a la superficie, donde ya han perdido su núcleo y se descaman (Figura 1). También hay melanocitos, responsables de la pigmentación; células de Merkel que son receptores sensoriales; y células de Langerhans, que son células dendríticas, responsables de la inmunovigilancia más externa. Estas últimas desempeñan funciones inmunitarias, como células especializadas de la piel presentadoras de antígenos, que migran a los nódulos linfáticos locales para inducir tolerancia inmunogénica o iniciar la respuesta inmunitaria adaptativa. 

 

En la dermis hay un componente fibroso compuesto por colágeno y fibras elásticas. En ella se encuentra una red vascular formada por asas capilares, vénulas, y vasos linfáticos. En la dermis se encuentran células de diversa procedencia, destacaremos: fibroblastos y células inmunes residentes como células dendríticas dérmicas, macrófagos y linfocitos.

 

Bajo la dermis se encuentra la hipodermis, constituida principalmente por fibroblastos y adipocitos.

 

2. FISIOPATOLOGÍA

2.1. Características histopatológicas

Uno de los principales signos de la psoriasis es la aparición de lesiones erito-descamativas que por lo general están perfectamente delimitadas. A nivel microscópico, se produce la aparición de infiltrado de neutrófilos, conocidos como abscesos de Munro. En el estrato córneo de las placas psoriásicas es posible detectar queratinocitos con núcleo, fenómeno conocido como paraqueratosis y que es representativo de la maduración prematura de los queratinocitos. Debido a la replicación acelerada de los queratinocitos, se produce el engrosamiento de la epidermis conocido como acantosis (figura 1).

 

2.2. Etiología de psoriasis

2.2.1 Factores genéticos

Estudios de Asociación del Genoma Completo (GWAS) han identificado hasta 15 loci que albergan genes relacionados con psoriasis (PSORS1-15). El principal locus relacionado con psoriasis es PSOR1, ya que la probabilidad de heredabilidad es del 30-50% y codifica para el alelo HLA-Cw6 que contiene genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Sin embargo, las alteraciones en PSOR1 solo están presente en el 50% de los casos de psoriasis, lo que sugiere que a parte de la predisposición genética existen otros factores que intervienen en el desarrollo de psoriasis. Existen también mutaciones en PSORS2 que comprende el gen de la proteína 14, que contiene el dominio de reclutamiento de caspasa (CARD14) o en PSORS4, que afecta al complejo epidérmico de diferenciación terminal, constituido, entre otros, por loricrina y filagrina. 

 

2.2.2 Factores extrínsecos

Existen fármacos, como AINES y betabloqueantes, y otros factores externos, que desencadenan la aparición o producen el agravamiento de la psoriasis en personas genéticamente predispuestas.

 

Leves traumas físicos como tatuajes y piercings pueden producir el fenómeno Koebner, que consiste en la aparición de nuevas lesiones psoriásicas en piel sana. El mecanismo por el que se produce este fenómeno no es específico pero los mastocitos serían uno de los principales tipos celulares que participan, actuando tanto en fibroblastos como en queratinocitos. 

 

Existe una importante asociación entre infecciones estreptocócicas y el desarrollo de psoriasis en gotas. De hecho, episodios de exacerbación de psoriasis coinciden con infecciones por streptococcus recientes. Esto es debido al alto grado de homología existente entre la proteína antigénica M presente en el agente patógeno y la queratina, proteína propia de los queratinocitos, lo que produce el aumento de células T circulantes.

 

2.3. Inmunopatogenia

Aunque aparentemente la psoriasis pudiera parecer una patología exclusivamente cutánea, hay datos clínicos y experimentales que demuestran la implicación del sistema inmune. Está considerada una enfermedad inflamatoria mediada por células T, aunque están involucradas tanto la inmunidad adaptativa como la innata, y también participan células no inmunes. Mecanismos inflamatorios semejantes, pero menos conocidos, ocurren en la artritis psoriásica y en la enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn).

 

En la piel lesional de pacientes psoriásicos el infiltrado hallado está compuesto principalmente por células dendríticas (CD), linfocitos citotóxicos (Tc) CD8+ en epidermis y linfocitos T helper (Th ) en dermis, pero también intervienen otras células como queratinocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas dérmicas y células NK (natural killer). La infiltración de diversos tipos de células linfoides, tanto en la dermis como en la epidermis, y la consecuente activación inmunitaria, provocan una hiperproliferación y diferenciación anormal de los queratinocitos, dando lugar a un engrosamiento de la epidermis y a la elongación de las crestas epidérmicas.

 

Se han descrito diversas moléculas que pueden actuar como autoantígenos, entre ellos, el péptido antimicrobiano LL37, que es producido por los queratinocitos tras una agresión (traumática o por infección) y está sobreexpresado en psoriasis, y ADAMTS-like protein 5, producido por melanocitos dañados. Estos autoantígenos pueden activar la respuesta inmune vía Th 17 manteniendo la enfermedad.

 

3. INTERACCIÓN ABERRANTE DE LAS CÉLULAS INMUNITARIAS Y LOS QUERATINOCITOS

Los queratinocitos tienen un papel principal en el desarrollo de psoriasis, al actuar tanto a nivel de la respuesta inmune como en la conservación de la función barrera de la piel. El ciclo celular de los queratinocitos está sometido a un estrecho control desde la membrana basal hasta que ascienden al estrato córneo y pasan a denominarse corneocitos. En esta transición, el fenotipo de los queratinocitos varía, expresando diferentes citoqueratinas y proteínas. Con respecto a la respuesta inmune innata, cuando se produce un daño en la piel, los queratinocitos son activados expresando las citoqueratinas CK6, CK16 y CK17; proliferan, migran y sintetizan mediadores angiogénicos como VEGF y citocinas para intentar reparar el daño. Una vez han realizado su función protectora frente agresiones externas, los queratinocitos, en condiciones normales, volverían a su estado basal y continuarían su ciclo celular; sin embargo, en psoriasis esto no sucede resultando en una activación sostenida de los queratinocitos, con acortamiento al 50% del tiempo de la ascensión desde la capa basal a la córnea, y con una diferenciación terminal defectuosa, con presencia de núcleos en la capa córnea (paraqueratosis). 

 

Los queratinocitos tienen un papel fundamental tanto en el inicio, desencadenando los primeros eventos patogénicos, como en el mantenimiento de la psoriasis en la fase crónica (Figura 2). 

 

 

3.1. Fase inicial

Inicialmente, los queratinocitos se comportan como una especie de célula inmune innata de primera línea sobre la cual actúan los factores desencadenantes de la enfermedad (estrés, traumas, patógenos o fármacos). Ante estos estímulos, los queratinocitos liberan péptidos antimicrobianos (PAM), interleucinas IL-1, IL36, e IL-18, y quimiocinas que provocan el reclutamiento de células de la respuesta inmune innata: CD, neutrófilos, mastocitos y macrófagos. De entre los PAM, la catelicidina LL37 ha sido asociada con el desarrollo de la psoriasis, por su capacidad de activar células dendríticas plasmocitoides (CDp) y células dendríticas mieloides (CDm) con la consecuente iniciación de la respuesta adaptativa. 

 

En la fase temprana de la enfermedad, la activación de las CDp produce la liberación de mediadores de la inflamación, entre ellos interferón α (IFNα). Las CDp expresan receptores Toll-like (TLR)7 y TLR9 que normalmente reconocen virus y bacterias, pero no DNA propio. Se forman complejos de RNA propio y LL37 que, junto al INFα liberado, estimulan la maduración de las CDm, produciendo factor de necrosis tumoral-alfa (TNFα) e interleucina-6 (IL-6). Una vez activadas, las CD se transforman en células presentadoras de antígenos que empiezan a producir IL-23 e IL-12 e interactúan con las células T naive. La IL-23, junto a la IL-6 y el TNFα determinan su transformación a células Th17, las cuales producen IL-17 e IL-22. La IL-23 junto a IL-6 y TNFα promueven la producción de linfocitos Th22, que secretan IL-22 y TNF-α. Por otra parte, IL-12 promueve la diferenciación de linfocitos a Th1, productores de interferón γ (IFNγ) y TNFα. Todos estos mediadores mantienen la activación de los queratinocitos, produciendo estos más autoantígenos LL37 y citocinas proinflamatorias (TNFα, IL-1β, IL-6), promoviendo el reclutamiento de neutrófilos y perpetuando la inflamación.

 

3.2. Fase crónica

La expansión y activación de subpoblaciones de linfocitos T y CD en las áreas de las lesiones, establecen un microambiente rico en citocinas, principalmente IFNγ, IL-17, TNFα, y IL-22. Los queratinocitos poseen receptores para estas citocinas y responden de forma potente liberando más mediadores inflamatorios, amplificando la respuesta inmune local y provocando su cronicidad. 

 

Bajo los efectos de estas citocinas, los queratinocitos también muestran programas de diferenciación y proliferación alterados, así como una mayor resistencia a la apoptosis, causando el engrosamiento de la epidermis. Cada citocina regula respuestas distintas en los queratinocitos con cierto grado de superposición en la inducción/inhibición de la expresión génica. In vitro, IFNγ resulta ser el estímulo más potente para la activación de los queratinocitos, ya que regula la expresión de aproximadamente 1200 genes. 

 

El IFNγ, es una citocina proinflamatoria, que estimula la fagocitosis y liberación de mediadores de la inflamación. Es el principal activador de monocitos/macrófagos, aumenta su actividad citolítica e induce la síntesis de TNFα, y potencia la actividad de las células NK. También activa a las células endoteliales, participando así en el proceso de angiogénesis, y tiene un efecto regulador de la respuesta inmune, actuando sobre las CD, los linfocitos T y los linfocitos B. El INFγ potencia la expresión del MHC clase I en los queratinocitos, promoviendo así la presentación de autoantígenos a linfocitosT intraepidérmicos, lo que genera su activación y retroalimenta el proceso autoinflamatorio.

 

El TNFα potencia la mayoría de los efectos mediados por IFNγ en los queratinocitos, y estimula la producción de varias quimiocinas que atraen neutrófilos, linfocitos T y CD, así como de citocinas pro-inflamatorias (IL-6 e IL-1). Es importante destacar que el TNFα induce IL-36 en las lesiones de psoriasis, que a su vez promueven la expresión de péptidos antimicrobianos (PAM) y quimiocinas que reclutan neutrófilos y Th17, además de interferir con la diferenciación terminal y el proceso de cornificación de la epidermis psoriásica. 

 

La vía Th 17/IL-23 juega un papel predominante en la fase de amplificación de la psoriasis, así como en otras enfermedades inflamatorias. La IL-23 estimula la diferenciación de linfocitos T a células Th 17, productoras de IL-22, IL-17A y IL-17F. Las citocinas IL-17, además de actuar sobre un amplio panel de células, y estimularlas a secretar potentes mediadores de la inflamación, son esenciales en el reclutamiento, activación y migración de otras células del sistema inmune. Aunque en la diferenciación a Th 17 intervienen otros factores, IL-23 parece ser el más importante, ya que en su ausencia los linfocitos T dan lugar a células T reguladoras (Treg) que, por el contrario, inhiben la inflamación. 

 

Además del papel establecido de los linfocitos T convencionales en la patogénesis de la psoriasis, se han encontrado acumulaciones de linfocitos γδT en placas psoriásicas. Estas son células innatas residentes en la dermis que expresan constitutivamente el receptor de IL-23 y, en presencia de IL-23 y IL-18, producen rápidamente grandes cantidades de IL-17, amplificando así las respuestas Th 17.

 

IL-17 también afecta a los queratinocitos y estimula la producción de quimiocinas, PAM y moléculas inmunomoduladoras. También estimula la producción del autoantígeno LL37 y retrasa la diferenciación terminal de los queratinocitos (paraqueratosis). IL-17 también induce IL-19, con efectos mitógenos sobre los propios queratinocitos (hiperproliferación).

 

IL-22 liberada por Th17 o Th22 también actúa sobre los queratinocitos promoviendo la liberación de quimiocinas, PAM, e induciendo su proliferación y diferenciación, aunque actúa sobre un número limitado de genes en comparación con IL-17. 

 

 

En conjunto, IL-6, IFN γ, TNF α, IL-17 e IL-22 pueden estimular en los queratinocitos la producción de quimiocinas, citocinas y PAM, así como concurrir para alterar su proliferación y diferenciación en la epidermis de las lesiones psoriásicas (figura 3). Esto se convierte en un bucle de retroalimentación positiva, donde estos productos y la homeostasis alterada actúan de nuevo sobre linfocitos T, CD y neutrófilos perpetuando los procesos inflamatorios cutáneos.

 

Actualmente, no existen hipótesis significativas que expliquen la presentación claramente delimitada de las lesiones y la localización más frecuente en ciertos sitios anatómicos (como el cuero cabelludo o áreas extensoras del cuerpo), aunque puede estar involucrado un mecanismo específico de los queratinocitos de la piel. Por otro lado, el comportamiento fluctuante típico de la psoriasis, con fases de remisión y recaídas puede estar relacionado con los mecanismos reguladores o efectores que predominen. Los linfocitos T son fundamentales para el desarrollo y persistencia de la respuesta inmune en la piel psoriásica, aunque no pueda considerarse que sea una enfermedad que solo depende de ellos. De hecho, la presencia de linfocitos Th1, Th17 o Th22 en piel inflamada se da también en sujetos que no padecen psoriasis. Resulta evidente que los defectos genéticos en los queratinocitos y la presencia de otras citocinas son fundamentales para el desarrollo de la psoriasis. Se han encontrado polimorfismos en genes que controlan el compromiso de los linfocitos T y la activación inflamatoria de los queratinocitos, así como su proliferación y diferenciación, entre ellos genes que codifican moléculas relacionadas con la respuesta IL-17 y TNFα.

 

 

PARA LEER MÁS

Albanesi C, Madonna S, Gisondi P, Girolomoni G. The Interplay Between Keratinocytes and Immune Cells in the Pathogenesis of Psoriasis. Front Immunol. 9 (2018):1549. doi: 10.3389/fimmu.2018.01549.

Andrés RM, Montesinos MC, Navalón P, Payá M, Terencio MC. NF- κB and STAT3 inhibition as a therapeutic strategy in psoriasis: in vitro and in vivo effects of BTH. J Invest Dermatol. 133 (2013) 2362-71.

García-Martínez P, Collado-Díaz V, Mateu-Puchades A, VillarroelVicente C, Rovira-Llopis S, Blas-García A, Álvarez A, Esplugues JV, Andújar I. Differential Effects of Biologics on Psoriasis-Related Vascular Inflammation and Risk of Thrombosis. J Invest Dermatol. 140 (2020) 2294-8.

Georgescu SR, Tampa M, Caruntu C, Sarbu MI, Mitran CI, Matei C, Constantin C, Neagu M. Advances in Understanding the Immunological Pathways in Psoriasis. Int J Mol Sci. 20 (2019) 739. doi: 10.3390/ijms20030739.

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