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Revista: Biología Epitelial


Moduladores desactivables de TRPV1 para el cuidado de la sensibilidad cutánea derivada de la neuropatía por quimioterapia

Los resultados obtenidos, hasta la fecha indican que AG1529 podría ser una nueva estrategia prometedora, rentable y bien tolerada para tratar las distintas enfermedades cutáneas refractarias en las que TRPV1 desempeña un papel fundamental, como el dolor neuropático o el prurito psoriásico.

  • Marta García Escolano

  • Prospera Biotech SL. Parque Científico de la Universidad Miguel Hernández, Elche.

RESUMEN

El gran impacto que tiene el cáncer en la sociedad actual ha propiciado el desarrollo y aplicación de nuevos métodos de diagnóstico precoz y eficaces estrategias terapéuticas que han permitido el aumento significativo en la tasa de supervivencia de esta enfermedad. Sin embargo, esto también ha supuesto un incremento en el número de pacientes que desarrollan anomalías secundarias al tratamiento antineoplásico. Uno de los efectos secundarios más comunes de la quimioterapia es la neuropatía periférica. El desarrollo de esta condición representa todo un reto para la sociedad médica actual ya que en numerosas ocasiones sus desagradables síntomas obligan a interrumpir el tratamiento oncológico. Diversas evidencias científicas apuntan a los desequilibrios en la expresión y actividad de TRPV1 como uno de los causantes del desarrollo y mantenimiento de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia. Sin embargo, las estrategias disponibles actualmente para antagonizar este receptor y las distintas terapias puestas en marcha a lo largo de los últimos años no han demostrado ser del todo apropiadas ya que o bien no han resultado eficaces o bien cuentan con graves contraindicaciones. En este artículo se describe el desarrollo de una librería de moléculas basadas en el antagonista natural de TRPV1, la capsaicina, capaces de interaccionar y desensibilizar este receptor sin producir los efectos nocivos de la capsaicina. La start-up Prospera Biotech SL ha desarrollado una formulación dermocosmética del compuesto AG1549 para el cuidado de las pieles sensibles atópicas (Nocisens®), y está realizando un estudio en voluntarios/as para el cuidado de las pieles sensibles de los pacientes oncológicos que sufren la neuropatía por quimioterapia. 

 

 

NEUROPATÍA PERIFÉRICA INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA

La incidencia y el impacto del cáncer en la sociedad actual es cada vez mayor y las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud apuntan a que continuará aumentando en los próximos años. Esto supone grandes esfuerzos por parte de gobiernos y entidades privadas en la búsqueda de nuevas estrategias que mejoren tanto el diagnóstico como el tratamiento de esta enfermedad. En los últimos años, hemos asistido a la implementación de estrategias de cribado que ayudan al diagnóstico precoz y a la aprobación de novedosos tratamientos que aumentan la tasa de supervivencia del cáncer. Estos avances, sin duda necesarios y muy beneficiosos, llevan asociado un problema que cada vez cobra más relevancia en el ámbito médico y es el consecuente aumento en la prevalencia de los efectos adversos iatrogénicos.

 

Los tratamientos de quimioterapia tienen una más que probada eficacia interaccionando con las células tumorales y causando su desestabilización y muerte. Sin embargo, su acción inespecífica afecta a otros tipos celulares que pueden sufrir sus efectos ocasionando molestias en los pacientes. Cuando la acción de la quimioterapia afecta al sistema neurosensorial puede generar neuropatía periférica (NP), uno de los efectos adversos más comunes en la quimioterapia. 

 

El dolor neuropático provocado por quimioterapia se caracteriza por manifestarse de diversas formas habitualmente en las extremidades. A menudo, los pacientes que lo padecen sienten alodinia térmica, hiperalgesia, parestesias, dolor, ardor, temblores o entumecimiento que en ocasiones puede ir acompañado de deficiencias motoras o cognitivas. A pesar de que no se trata de una condición fatal, disminuye en gran medida la calidad de vida de los pacientes al verse incapacitados para llevar a cabo acciones cotidianas, lo que los lleva a sufrir episodios de ansiedad o estrés. Los síntomas llegan a ser tan incómodos e inhabilitantes que, en múltiples ocasiones, los médicos se ven obligados a interrumpir el tratamiento antineoplásico, asumiendo las consecuencias que esto puede tener para la progresión tumoral. 

 

Se estima que la NP inducida por quimioterapia afecta en torno al 70% de los pacientes que reciben este tratamiento, aunque esta cifra varía considerablemente en función del agente quimioterapéutico administrado llegando a afectar hasta el 80% de pacientes tratados con taxanos y hasta el 95% de pacientes tratados con oxiplatino. Otros tratamientos como talidomidas, vinca-alcaloides, pembrolizumab, ipilimumab o bortezomib, presentan menor incidencia de NP. Por lo general, las molestias suelen aparecer tras tres o cuatro ciclos de tratamiento y desaparecen con la interrupción de éste. Sin embargo, no son poco comunes los casos de aparición temprana (tras el primer ciclo de tratamiento), mientras que el 20-30% de los pacientes desarrollan una NP crónica que puede mantenerse varios años tras finalizar el tratamiento.

 

Los mecanismos moleculares por los que los tratamientos de quimioterapia dañan las neuronas sensoriales desembocando en el desarrollo de NP no están del todo claros. Investigaciones recientes apuntan a que la iniciación y progresión de la NP podría estar favorecida por el efecto de la quimioterapia en: (i) aumento del estrés oxidativo provocado por la disfunción mitocondrial en las neuronas sensoriales; (ii) desregulación de la homeostasis del calcio; (iii) degeneración axonal, más específicamente, la pérdida de mielina en las fibras nerviosas o cambios en el citoesqueleto de los axones que afectan a su funcionamiento; (iv) la activación del sistema inmune y (v) cambios en la excitabilidad neuronal. Este último parece ser el fenómeno más destacado en el desarrollo de NP inducida por quimioterapia y surge al producirse alteraciones en los canales de sodio, potasio o calcio dependientes de voltaje y en los receptores de potencial transitorio (TRP).

 

Actualmente no existe ninguna recomendación para prevenir el dolor neuropático y las estrategias de tratamiento una vez se manifiestan los síntomas son bastante limitadas. Dada la enorme diversidad en los mecanismos moleculares que podrían afectar al desarrollo de NP se han probado multitud de tratamientos que van desde estrategias neuroprotectoras, como el uso de eritropoyetina, hasta terapias basadas en la regulación de neurotrasmisores, como la administración de duloxetina, pasando por tratamientos menos agresivos con antiinflamatorios o antioxidantes. Aunque muchos de ellos atenúan algunos de los síntomas, ninguno logra revertir de manera eficaz la enfermedad.

 

TRPV1 COMO DIANA TERAPÉUTICA EN NP

Los canales de TRP tienen una función de comunicación en las células que los expresan ya que responden a una amplia gama de estímulos permitiendo la entrada de cationes. Cuando estos canales se expresan en las neuronas su activación supone la despolarización y generación de un potencial de acción. Adicionalmente, su expresión en otros tipos celulares no excitables, como queratinocitos o sebocitos, permite la regulación del calcio intracelular participando así en diversos procesos. 

 

De entre la amplia variedad de canales TRP destaca el receptor de potencial transitorio de tipo vaniloide 1 (TRPV1) por su implicación en el dolor y el prurito. TRPV1 fue descrito por primera vez en 1997, como el receptor de la capsaicina, el ingrediente activo de los pimientos picantes. Una caracterización más detallada concluyó que TRPV1 es capaz de activarse ante cambios en el medio externo como subidas de la temperatura por encima de los 42º C, lo que le valió el nombre de termorreceptor y favoreció el descubrimiento posterior de otros termorreceptores de la familia TRP (como TRPM8, TRPA1, TRPV2 o TRPV4). Sin embargo, la presencia de TRPV1 en células no cutáneas, como células del sistema inmune, sugiere un papel mucho más relevante que únicamente la percepción térmica.

 

El hecho de que pocos años después de su caracterización se describiera el importante papel que juega este receptor en la hiperalgesia o el prurito, despertó el interés de la industria farmacéutica en TRPV1 como diana terapéutica. El tratamiento tópico con capsaicina se volvió una estrategia muy prometedora ya que este ingrediente natural, además de interaccionar con TRPV1, lo desensibiliza y elimina tras una exposición prolongada. El desarrollo de cremas y parches de capsaicina en concentraciones variables (0.075-8%) se convirtió en una realidad eficaz para el tratamiento del dolor neuropático y el prurito crónico. Sin embargo, lo que a principios del siglo XXI parecía un tratamiento seguro y fácil de abordar, poco a poco fue presentando inconvenientes. La desagradable sensación de quemazón que produce la capsaicina en la piel genera una alta tasa de abandono del tratamiento y ha sido la causante de que, en la actualidad, este tratamiento se recomiende principalmente a pacientes con dolor neuropático que son resistentes a narcóticos. Por otro lado, algunos estudios todavía por confirmar apuntan a que la acumulación de la capsaicina en la piel podría derivar en metabolitos potencialmente cancerígenos al interaccionar con la radiación ultravioleta. Todo ello ha llevado a que en los últimos años se investigue el desarrollo de otros antagonistas de TRPV1 que puedan resultar seguros y eficaces para el tratamiento del dolor neuropático pero, desgraciadamente, todas las estrategias puestas en marcha hasta la fecha han presentado serios inconvenientes en distintas etapas del desarrollo clínico, que han frenado su aprobación/puesta en marcha. 

 

 

DESARROLLO DE UN MODULADOR DE LA ACTIVACIÓN DE TRPV1 DESACTIVABLE

El grupo de investigación liderado por el Prof. Antonio Ferrer en la Universidad Miguel Hernández de Elche, en colaboración con los grupos de la Dra. Pirali y el Dr. Genanzzini de la Universidad del Piemonte Orientale en Novara, han desarrollado una serie de moléculas basadas en el antagonista natural de TRPV1, la capsaicina. 

 

La premisa de la que partieron fue crear moléculas que resultaran desactivables metabólicamente (soft drug). De esta manera se evitaría tanto su acumulación como su propagación sistémica.

 

Para lograr esto, se partió del grupo vaniloide, característico de la molécula capsaicina y, mediante la reacción multicomponente de Passerini, se incluyó un grupo éster en la fracción lipofílica de la molécula. Esto permitió que las moléculas resultantes conservaran la función moduladora de TRPV1 y además pudieran ser hidrolizadas por las esterasas presentes en la dermis. El resultado de la hidrólisis de estas moléculas consiste en la liberación del grupo vaniloide, fácilmente eliminado en los riñones, y un ácido graso asimilable por las células. La generación de antagonistas se consiguió añadiendo un átomo de yodo a la posición 2 del grupo vaniloide.

 

Esta estrategia de reacciones multicomponente dio como resultado una librería de 42 moléculas de las cuales 21 eran antagonistas de TRPV1. Un cribado funcional llevado a cabo mediante fluorimetría de Ca2+ en líneas celulares de neuroblastoma que expresan TRPV1 permitió identificar los antagonistas más potentes. De entre ellos destacó el 2-((4-hidroxi-2-yodo-5-metoxibenzil) amino)-2-oxoetil dodecanoato, denominado AG1529. Este compuesto interacciona con TRPV1 en el mismo lugar que lo hace la capsaicina con una IC50 = 0.9 ± 0.5 µM y una eficacia de inhibición ≈80%. Serafini et al. determinaron que AG1529 es capaz de suprimir la excitabilidad excesiva de los nociceptores provocada por la activación de TRPV1 teniendo un moderado efecto sobre TRPM8 y TRPA1, lo que sustenta la ya conocida actividad cruzada de estos receptores. Además, la estructura de AG1529 no es susceptible a reacciones secundarias de isomerización u oxidación y presenta una tasa controlada de hidrólisis en la piel lo que lo convierte en un buen candidato para el desarrollo clínico.

 

 

VALIDACIÓN PRECLÍNICA DEL COMPUESTO AG1529

Para la validación preclínica de AG1529 se estudió su actividad y sus posibles efectos adversos tanto in vitro como in vivo en modelos animales. Los ensayos de estabilidad metabólica in vitro demostraron que AG1529 es sensible a la hidrólisis por las esterasas dérmicas lo que impide su acumulación en la piel. Por otro lado, la administración intraplantar de AG1529 en ratones demostró su capacidad para reducir tanto el prurito mediado por histamina, un conocido excitante de las neuronas sensoriales e inductor de prurito, como el prurito no histaminérgico sin mostrar toxicidad ni deficiencias motoras o de comportamiento. Estos resultados se mantuvieron cuando AG1529 se administró por vía intravenosa a una dosis de 10 mg/kg. Cabe subrayar que en ningún caso se observó alteración de la temperatura corporal ni una reacción nocifensiva en los animales, indicando que el compuesto no produce sensación abrasiva al aplicarse tópicamente. 

 

Por lo tanto, los resultados recopilados hasta la fecha indican que AG1529 podría ser una nueva estrategia prometedora, rentable y bien tolerada para tratar las enfermedades cutáneas refractarias en las que TRPV1 desempeña un papel fundamental como el dolor neuropático o el prurito psoriásico.

 

DESARROLLO DE LOS MODULADORES DE TRPV1 DESACTIVABLES PARA EL CUIDADO DE LA PIEL DEL PACIENTE ONCOLÓGICO

Como se ha mencionado anteriormente, la estrategia de síntesis permitió generar una librería de varios compuestos con distintas afinidades. De entre los compuestos que mostraron una modesta actividad farmacológica se seleccionó uno, denominado AG1549, (INCI: hydroxymethoxyiodobenzyl glycolamide pelargonate), para su desarrollo como ingrediente para el cuidado de la piel de los pacientes oncológicos con neuropatía por quimioterapía. Las propiedades anteriormente mencionadas de estos compuestos: su potente actividad sobre TRPV1 epidérmico y su incapacidad para atravesar la dermis y diseminarse a nivel sistémico, los sitúan como perfectos candidatos para un desarrollo dermocosmético.

 

Para tal fin, se trabajó con modelos de piel humana en 3D y con paneles de voluntarios. Los resultados in vitro mostraron que AG1549 es un efectivo inhibidor de TRPV1 con una IC50 = 19.90 ± 1.30 µM. Los estudios de seguridad acreditaron que AG1549 no es irritante ocular ni presenta potencial fototóxico. Además, no se encontró presencia del antagonista en la dermis, lo que ratifica que AG1549 ejerce su acción únicamente a nivel epidérmico. El compuesto ha sido validado como seguro y bien tolerado por todo tipo de pieles. 

 

La start-up Prospera Biotech ha utilizado el compuesto AG1549 (nombre comercial Calmapsin® propiedad de AntalGenics SL) para el desarrollo de productos dermocosméticos destinados a recuperar el equilibrio de las pieles sensibles. Los estudios en voluntarios con piel sensible con tendencia atópica han demostrado que su uso continuado durante 4 semanas produce un aumento significativo (≈20%) en la hidratación de la piel y una disminución en la pérdida de agua transepidérmica, mejorando marcadamente la función barrera de la piel. Complementariamente, encuestas sobre el grado de satisfacción indican que el producto ejerce una acción calmante dejando una agradable sensación de confort en la piel. Estos resultados han llevado a crear el producto NOCISENSE® para el cuidado de las pieles atópicas.

 

Dado que el receptor TRPV1 es uno de los mediadores de los síntomas cutáneos que padecen los pacientes oncológicos tratados por quimioterapia, Prospera Biotech ha iniciado un estudio con voluntarios/as que sufren la neuropatía por quimioterapia para evaluar si el compuesto AG1549, formulado en una composición anhidra, calma las molestias nociceptivas que sufren los pacientes. Los resultados preliminares indican que la formulación en estudio reduce las sensaciones molestas e incrementan el grado de satisfacción con su piel de los pacientes oncológicos. Se prevé disponer de los resultados finales a mediados del 2021. 

 

 

CONCLUSIONES

El nociceptor TRPV1 juega un papel crucial en el desarrollo y mantenimiento de condiciones neuropáticas que cursan con dolor y picor como la neuropatía por quimioterapia. En el presente artículo hemos descrito el proceso de desarrollo y caracterización de una serie de moléculas análogas a la capsaicina, capaces de interaccionar e inhibir la actividad del receptor TRPV1 a nivel epidérmico, hidrolizándose una vez entran en contacto con las esterasas de la dermis.

 

Las características de estas moléculas han permitido abordar su desarrollo desde una estrategia dual: destinando la más activa farmacológicamente al desarrollo clínico como candidata para el tratamiento del prurito psoriásico; y, las menos activas, a un desarrollo dermocosmético. Uno de estos análogos desarrollados como ingrediente dermocosmético lo ha utilizado la start-up Prospera Biotech en un producto que logra reequilibrar la piel de las personas con piel sensible, calmando las sensaciones incomodas y aumentando la calidad de vida de los pacientes. Una formulación del ingrediente activo se está actualmente estudiando en pacientes con neuropatía por quimioterapia bajo la supervisión de oncólogos. El efecto desensibilizante, y su perfil farmacológico seguro, de los antagonistas desactivables de TRPV1 supone una estrategia válida para mejorar la calidad de vida de pacientes con desordenes cutáneos que cursan con inflamación neurogénica y de personas con pieles sensibles por atopia o derivadas de tratamientos médicos, alergias y enfermedades infecciosas. 

 

PARA LEER MÁS

Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature. 1997 ;389(6653):816-24.

Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Petersen-Zeitz KR, et al. Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science. 2000; 288(5464):306-13.

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Serafini M, Griglio A, Aprile S, Seiti F, Travelli C, Pattarino F et al. Targeting Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1) Channel Softly: The Discovery of Passerini Adducts as a Topical Treatment for Inflammatory Skin Disorders. J Med Chem. 2018;61(10):4436-55.

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