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miR-203 mejora la capacidad de diferenciación de PSCs

miR-203 reprime las DNA metiltransferasas de novo Dnmt3a y Dnmt3b


En medicina regenerativa existen grandes expectativas respecto la capacidad de autorenovación y de diferenciación en múltiples linajes de las células madre pluripotentes (PSCs). Desgraciadamente, dicha capacidad disminuye con la expansión de las PSCs in vitro, lo que ha llevado a dedicar grandes esfuerzos para aumentarla y mejorar las propiedades de maduración en tipos celulares específicos. En un artículo publicado en EMBO J, el grupo dirigido por Marcos Malumbres del CNIO, en colaboración con otros grupos nacionales e internacionales, demuestran como la exposición transitoria a un único microRNA (miR203), que se expresa normalmente en los primeros estadios del desarrollo (fase de mórula 2C), mejora la capacidad de diferenciación de PSCs murinas y humanas ya establecidas. Mediante una gran variedad de experimentos, tanto in vitro como in vivo, muestran como una breve exposición a miR-203 en PSC conduce a la expresión de marcadores 2C, lo que aumenta la potencia de diferenciación y mejora la eficiencia en ensayos de complementación tetraploide y de quimerismo interespecies (humanoratón). El mecanismo de acción se basa, al menos parcialmente, en la represión que ejerce miR-203 sobre las DNA metiltransferasas de novo Dnmt3a y Dnmt3b. A diferencia de otros tratamientos conocidos, que inducen una desmetilación irreversible del centro regulador de la impronta (Imprinting Control Region o ICR) con efectos negativos, el tratamiento con miR-203 provoca un efecto moderado y reversible de hipometilación, que contribuye a su eficiencia. En conjunto, los resultados presentan un especial interés en medicina regenerativa ya que establecen el uso transitorio de miR-203, como un método fácil y versátil para resetear la memoria epigenética en PSCs, mejorando su efectividad en diferenciación y maduración. 

 

Salazar-Roa M, Trakala M, Álvarez-Fernández M, Valdés-Mora F, Zhong C, Muñoz J, Yu,Y Peters TJ, Graña-Castro O, Serrano R, ZapateroSolana E, Abad M, Bueno J, Gómez de Cedrón M, Fernández-Piqueras J, Serrano M, Blasco MA, Wang DZ, Clark SJ, Izpisua-Belmonte JC, Ortega S, Malumbres M. Transient exposure to miR-203 enhances the differentiation capacity of established pluripotent stem cells. The EMBO Journal (2020) 39: e104324. DOI 10.15252/embj.2019104324.


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