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FAAH: nueva diana terapéutica en esfingolipidosis

El tratamiento con un inhibidor de la enzima amido hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), previene la acumulación de SM


La dinámica de membranas es clave para la transmisión de información. El sistema endocannabinoide (eCB) consiste en una familia de moduladores lipídicos junto con sus receptores y enzimas metabólicas, que regula muchos aspectos del desarrollo y la función neuronal e influye en la comunicación sináptica. El equipo de investigación liderado por María Dolores Ledesma del CBMSOUAM, en colaboración con investigadores de otros centros ha estudiado la deficiencia de esfingomielinasa ácida (ASMD), una enfermedad de depósito lisosomal que conlleva acumulación de esfingomielina (SM), neurodegeneración, problemas cognitivos y psiquiátricos y muerte prematura. Su hipótesis es que el aumento de la actividad del sistema eCB en el cerebro y los órganos periféricos podría tener un beneficio terapéutico en pacientes de ASMD. Demuestran la disminución del sistema eCB en neuronas de ratones ASM-KO y en un paciente de ASMD. El aumento de SM conduce a una menor expresión de CB1 (el principal receptor eCB) y su acúmulo en el lisosoma. El tratamiento oral de ratones ASM-KO con un inhibidor de la enzima amido hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), que degrada eCB, previene con seguridad y eficacia, la acumulación de SM, reduce la inflamación, la neurodegeneración y las alteraciones del comportamiento, además de aumentar la supervivencia. Finalmente, amplían el concepto a otra patología de almacenamiento de esfingolípidos, la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC). En un modelo de ratón y células derivadas de un paciente, demuestran la reducción del receptor CB1 y que la inhibición de FAAH restringe los niveles de SM y colesterol. Estos hallazgos revelan una interconexión entre la SM neuronal y el sistema eCB y ofrecen un nuevo tratamiento para ASMD y otras esfingolipidosis.

 

Bartoll A, Toledano-Zaragoza A, Casas J, Guzmán M, Schuchman EH, Ledesma MD. Inhibition of fatty acid amide hydrolase prevents pathology in neurovisceral acid sphingomyelinase deficiency by rescuing defective endocannabinoid signaling. EMBO Mol Med (2020) 12: e11776. DOI 10.15252/emmm.201911776


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