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El mediador de la autofagia ATG16L1 participa en la señalización por citoquinas

La interacción de la interleuquina IL-10 con su receptor promueve a su vez la interacción de éste con ATG16L1 a través del dominio WDD


La autofagia es un proceso esencial para la homeostasis celular. La proteína ATG16L1 es un factor central en este proceso al encargarse de reclutar la maquinaria enzimática para la lipidación de LC3 en la vía canónica de la autofagia. Mientras que la mitad N-terminal de ATG16L1 es necesaria en dicho reclutamiento, esta proteína posee un dominio WDD en su región C-terminal cuya función no estaba caracterizada hasta el momento, aun existiendo evidencias preliminares de su capacidad de interacción con proteínas blanco y de participar en procesos diferentes a la autofagia convencional. A partir de aquí, el estudio (realizado en buena medida por investigadores del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca bajo la dirección de Felipe Pimentel-Muiños) desarrolla en primer lugar una estrategia in vitro con microordenamientos peptídicos para caracterizar moléculas interactuantes con péptidos degenerados de WDD. Se detectan así dos receptores de interleuquinas, IL-10RB e IL2Rg, como interactores de ATG16L1 a través del dominio WDD, observación que es validada mediante coinmunoprecipitación a partir de líneas celulares. Sucesivos experimentos con líneas celulares y ratones, centrados especialmente en IL-10RB, demuestran que la interacción de la interleuquina IL-10 con su receptor promueve a su vez la interacción de éste con ATG16L1 a través del dominio WDD, la lipidación de LC3 y la consiguiente formación de endosomas con el cargo IL-10/ IL-10RB, como un proceso esencial en la señalización por IL-10 que implica tráfico intracelular de vesículas. En consonancia, macrófagos derivados de médula ósea de ratones transgénicos sin el dominio WDD de ATG16L1 exhiben alteraciones en la respuesta antiinflamatoria promovida por IL-10. Los autores abren la posibilidad a que este dominio WDD desempeñe papeles similares en la señalización promovida por otras citoquinas. 

 

Inmaculada Serramito-Gómez, Emilio Boada-Romero, Raquel Villamuera, Álvaro Fernández-Cabrera, José Luis Cedillo, Ángela MartínRegalado, Simon Carding, Uli Mayer, Penny P Powell, Thomas Wileman, Irene García-Higuera, Felipe X Pimentel-Muiños. 2020. Regulation of cytokine signaling through direct interaction between cytokine receptors and the ATG16L1 WD40 domain. Nature Communications. 11: 5919. doi: 10.1038/s41467-020-19670-4.


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