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El contacto mitocondria-lisosoma en la fisiopatología de las neuropatías periféricas

GDAP1?LAMP-1 es el primer tether descrito entre mitocondrias y lisosomas, y participa en la axonopatía de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. 


La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es una neuropatía sensitivo-motora de origen genético causada por mutaciones en más de 80 genes, y una prevalencia de 1 cada 2.500 personas. Las mutaciones en GDAP1 causan la forma axonal más frecuente. GDAP1 es una glutatión Stransferasa atípica localizada en la membrana mitocondrial externa y en los contactos entre la mitocondria y el retículo endoplásmico (MAM). Sus funciones mejor descritas son la fisión mitocondrial y el manejo del calcio celular. La revista Human Molecular Genetics ha publicado una nueva función de GDAP1 y sus implicaciones en CMT. El trabajo ha sido realizado en el Institut de Recerca Sant Joan de Déu y CIBERER por el grupo de Francesc Palau y Janet Hoenicka. En este estudio se demuestra que GDAP1 participa en la autofagia basal y que su déficit afecta la biogénesis de los autofagosomas desde las MAM. GDAP1 contribuye a la maduración del lisosoma interaccionando con el regulador lisosomal PYKfyve. El déficit de GDAP1 causa lisosomas gigantes con actividad hidrolítica. La relación de GDAP1 con las membranas lisosomales implica, además, los contactos mitocondria?lisosoma, siendo GDAP1?LAMP-1 el primer “tether pair” de estos contactos. En modelos neurales deficientes en GDAP1 se reducen estos contactos en el soma y axones. Además, la falta de GDAP1 reduce los niveles de glutatión. El suplemento con este antioxidante rescata el fenotipo lisosomal y la red mitocondrial, no así los contactos mitocondria?lisosoma ni los eventos autofágicos tempranos. Por tanto, GDAP1 permite la función de los contactos de membrana mitocondrial en vías degradativas y no degradativas. Estos contactos constituyen una diana terapéutica para la CMT, pero también para otros trastornos donde intervienen las mitocondrias y los lisosomas.

 

Lara Cantarero, Elena Juárez-Escoto, Azahara Civera-Tregón, María Rodríguez-Sanz, Mónica Roldán, Raúl Benítez, Janet Hoenicka, Francesc Palau, Mitochondria–lysosome membrane contacts are defective in GDAP1-related Charcot–Marie–Tooth disease, 2020. Human Molecular Genetics, 29:3589–3605, doi.org/10.1093/hmg/ddaa243


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