Alternative p38MAPK new actors in inflammation

Article published in January 2016

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2016.01.1

Ana Cuenda

Dpto. de Inmunología y Oncología, Centro Nacional de Biotecnología (CNB), Madrid
acuendaemailcnb.csic.es

 

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The group of p38MAPK is composed of four members (p38α, p38β, p38γ and p38δ) and are one of the most conserved mechanisms in eukaryotes for the cellular response to stress. In addition, the p38MAPKs control many cellular processes and their involvement in human pathologies such as inflammatory diseases or cancer is being intensively studied. In this article I highlight recent advances made in defining the functions of the two less studied alternative p38MAPKs, p38α and p38β.

 

Las células reaccionan a cambios en el medio circundante alterando muchas de sus funciones, de esta manera se preserva la homeostasis necesaria para la supervivencia y la adaptación celular. Uno de los principales mecanismos de interpretación de la señal extracelular es la activación de vías de señalización por quinasas como las de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs). Existen múltiples vías de señalización por MAPK, que están evolutivamente muy conservadas en Eucariotas. En concreto, en mamíferos se pueden clasificar principalmente en cuatro grupos: ERK1/2, ERK5, JNK y p38MAPK. Cada grupo se activa preferentemente por distintas clases de estímulos, esto permite a la célula responder de una forma coordinada a una serie de estímulos divergentes que puedan llegar a la vez. La vía de las p38MAPK es uno de los sistemas más conservados y, por lo general, convierte una señal extracelular adversa (como irradiación, choque térmico u osmótico), daños en el DNA, o citoquinas, en una respuesta celular específica que permite a las células adaptarse a los cambios en su entorno (1). El grupo de las p38MAPK está compuesto por cuatro proteínas quinasas, p38α, p38β, p38γ y p38δ codificadas por diferentes genes. Las p38MAPK están reguladas por fosforilación mediada por las quinasas MKK3 y MKK6 y se pueden subdividir en dos grupos, por un lado las p38α y p38β y por otro las p38γ y p38δ, que se diferencian en: su patrón de expresión tisular, especificidad de sustrato y sensibilidad a compuestos inhibidores (1). Las características diferenciales entre los dos subgrupos de p38MAPK indican que pueden tener funciones fisiológicas muy diferentes. La p38α es la isoforma de la que más información se tiene ya que al ser muy abundantemente en todos los tejidos es la más estudiada. Casi la totalidad de las publicaciones donde se mencionan las p38MAPK, se refieren a la p38α. Contrariamente, existen pocos estudios encaminados a comprender las características específicas de las p38γ y p38δ también llamadas p38MAPK alternativas (2), pero no por ello son menos importantes, como veremos a continuación.


In vivo las p38MAPK contribuyen al control de multitud de procesos celulares y está bien documentado que desempeñan un papel fundamental en la regulación de la respuesta inmune, no sólo controlando la producción de citoquinas, sino modulando la activación de otras vías de señalización también implicadas en este proceso (1-3). Las p38MAPK tienen un papel dual en inflamación al ser activadas en respuesta a citoquinas inflamatorias y a su vez regular la síntesis de las mismas, lo cual ha despertado el interés de las empresas farmacéuticas en utilizar a estas quinasas como diana terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias (1). La p38α es la mejor caracterizada en términos de su papel en la inflamación y su papel en otros procesos entre los que se incluye el desarrollo de tumores está bien establecido (1, 2). En los últimos años las evidencias que implican a las p38MAPK alternativas, p38γ y p38δ, en diabetes, cáncer, regeneración muscular e inflamación han ido creciendo (2-7). Utilizando macrófagos derivados de médula ósea y un modelo de choque séptico en ratón, demostramos que p38γ y p38δ tienen una función esencial hasta entonces desconocida en la respuesta inmune modulando la producción de citoquinas inflamatorias, como TNFα, IL1β o IL6, a diferentes niveles: (i) regulando la expresión de componentes de otras vías de señalización esenciales para la síntesis de citoquinas durante la respuesta inmune, y/o (ii) modulando directamente la transcripción de citoquinas (3). Asimismo, ratones que carecen de p38γ y p38δ muestran una menor susceptibilidad al choque séptico, menos síntomas de artritis en un modelo de artritis inducida por colágeno, o menos colitis y dermatitis inducidas químicamente (3-6).


Además de la función crítica de p38γ y p38δ en inflamación, estas proteínas también juegan un papel oncogénico en ciertos escenarios al regular procesos implicados en la transformación celular maligna, como: la inhibición por contacto; migración celular; apoptosis; proliferación y tumorigénesis (7). Recientemente hemos demostrado que p38γ y p38δ son un vínculo entre la inflamación crónica y el cáncer. Utilizando modelos de cáncer de colon asociado a colitis y de cáncer de piel, mediante el tratamiento con agentes químicos pro-cancerígenos y pro-inflamatorios, hemos mostrado que los ratones deficientes en p38γ y p38δ no sólo muestran una menor producción de citoquinas y reclutamiento de células del sistema inmune en los focos de inflamación, sino que desarrollan menos tumores en el colon y en la piel (5, 6). Por todo esto no hay que ignorar el papel fundamental que estas quinasas desempeñan en el desarrollo de distintos tipos de patologías asociadas a inflamación, así como a procesos fisiológicos en los que la inflamación sea clave; además, todos estos hallazgos posicionan a las p38MAPK alternativas como posibles dianas terapéuticas para enfermedades inflamatorias y también para algunos tipos de cáncer. El uso de p38γ y p38δ como dianas terapéuticas podría obviar los efectos pleiotrópicos y adversos de numerosos inhibidores de p38αMAPK que se están probando en la actualidad en el tratamiento de algunas enfermedades inflamatorias (1).

 

Diapositiva1 

Figura. Esquema de las funciones de las p38MAPK alternativas.

 

REFERENCES

1. Cuenda A & Rousseau S (2007) p38 MAP-kinases pathway regulation, function and role in human diseases. Biochim Biophys Acta. 1773, 1358-1375. PubMed PMID: 17481747.
2. Risco A & Cuenda A (2011) New insights into the p38γ and p38δ MAPK pathways. Journal of Signal Transduction 2012: 520289. doi: 10.1155/2012/520289.
3. Risco A, Del Fresno C, Mambol A, Alsina-Beauchamp D, Mackenzie KF, Yang HT, Barber DF, Morcelle C, Arthur JS, Ley SC, Ardavin C & Cuenda A (2012) p38γ and p38δ kinases regulate the Toll-like receptor 4 (TLR4)-induced cytokine production by controlling ERK1/2 protein kinase pathway activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 109, 11200-5. doi: 10.1073/pnas.1207290109.
4. Criado G, Risco A, Alsina-Beauchamp D, Pérez-Lorenzo MJ, Escós A & Cuenda A (2014). Alternative p38 mitogen-activated protein kinases are essential for collagen-induced arthritis. Arthritis Rheumatol. 66, 1208-17. doi: 10.1002/art.38327.
5. del Reino P, Alsina-Beauchamp D, Escós A, Cerezo-Guisado MI, Risco A, Aparicio N, Zur R, Fernandez-Estévez M, Collantes E, Montans J & Cuenda A (2014) Pro-oncogenic role of alternative p38 mitogen-activated protein kinases p38γ and p38δ. Carcer Research 74, 6150-60. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0870.
6. Zur R, Garcia-Ibanez L, Nunez-Buiza A, Aparicio N, Liappas G, Escós A, Risco A, Page A, Saiz-Ladera C, Alsina-Beauchamp D, Montans J, Paramio JM & Cuenda A. (2015) Combined deletion of p38γ and p38δ reduces skin inflammation and protects from carcinogenesis Oncotarget 6, 12920-35. PubMed PMID: 26079427.
7. Cerezo-Guisado MI, del Reino P, Remy G, Kuma Y, Gallego-Ortega D & Cuenda A. (2011) Evidence of p38γ and p38δ involvement in cell transformation processes. Carcinogenesis. 32(7), 1093-1099. doi: 10.1093/carcin/bgr079.

 

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Interview

Ana Cuenda
Dpto. de Inmunología y Oncología, Centro Nacional de Biotecnología (CNB), Madrid

acuendaemailcnb.csic.es

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- No puedo identificar un momento en mi vida en el que pueda decir que surgió mi vocación científica como tal, a lo mejor es que nunca he tenido una vocación científica en el estricto sentido de la palabra... Lo que sí sé es que siempre he tenido una inclinación por las ciencias naturales, me gustaba observar cómo estaban hechas las plantas y las rocas, y sentía curiosidad por saber sobre el comportamiento de los animales, sobre todo de los pequeños. De niña estaba fascinada con la vida de las babosas y los caracoles, unos animales en apariencia tan anodinos, aburridos, lentos y feos, pero que si los estudias un poco descubres lo muy interesantes y diferentes que son a otros animales. Más tarde, en el bachillerato comencé a interesarme mucho por la geología y la paleontología, así es que al terminar el instituto y como la química no era mi fuerte, decidí estudiar Biología en Badajoz, mi ciudad. Fue durante la carrera cuando, gracias a profesores como Carlos Gutiérrez y Fernando Henao (mis directores de tesis) o Mónica de la Fuente, descubrí la bioquímica y la fisiología. Entonces me di cuenta de que me gustaba estudiar cómo funcionaban los seres multicelulares, pero sobre todo lo que realmente me motivaba era entender los mecanismos moleculares y estructurales que en la célula acababan controlando el funcionamiento de todas las facetas de la vida. En ese momento decidí que quería dedicarme a la investigación y hacer la tesis en bioquímica.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Hice la tesis doctoral en el Departamento de Bioquímica de la Universidad de Extremadura y después me fui a hacer una estancia posdoctoral, con una beca de dos años del entonces Ministerio de Educación y Ciencia al laboratorio del Dr. Philip Cohen en la unidad del MRC en Dundee (Escocia). Tras seis años de estancia posdoctoral con Philip, conseguí una plaza de jefe de grupo del MRC y establecí mi grupo en la misma unidad. Estos años fueron determinantes, no sólo en mi formación como científica, sino también en el ámbito personal. Allí permanecí durante cinco años más hasta que, animada por la aparente buena situación económica que España estaba atravesando y por la creciente inversión que parecía que se hacía en ciencia, decidí que había llegado el momento de volver. Gracias a la ayuda de Paco Centeno aterricé en la Universidad de Extremadura, el sitio donde quería establecerme. Tristemente en ese momento donde había estabilidad laboral para los científicos, al menos para mí, era en el CSIC. En noviembre del 2005 obtuve una plaza de científico del CSIC. Tras un año buscando un centro que estuviera dispuesto a acogerme y darme un sitio para establecer mi grupo, en el 2007 me incorporé al CNB como científico emergente donde continúo, ya como investigadora científica, estudiando con mi grupo el papel de las vías de señalización de las p38MAPK en procesos inflamatorios, infecciosos y cáncer, y en la interconexión inflamación-cáncer. Actualmente compagino esta investigación con la dirección del departamento de Inmunología y Oncología, con labores de editora en jefe de la sección de Signaling de la revista Frontiers y con las diferentes actividades que organizamos en la Asociación Apadrina la Ciencia.

¡Claro que no! no repetiría mi trayectoria en su totalidad, aunque sí en lo fundamental. Me gusta investigar, me gusta hacer lo que hago, pero reconozco que he cometido fallos estratégicos y tomado decisiones que no han sido las más acertadas en el momento en el que lo hice y me ha costado tiempo y mucho esfuerzo resolver. Supongo que si volviera a empezar seguro que me gustaría investigar y estudiar algo nuevo, hay tantas cosas diferentes e interesantes en esta vida.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- Creo que es importante trabajar duro y ser perseverante; hacerse preguntas relevantes, tener buenas ideas, ser imaginativo, no dejarse atrapar por los dogmas establecidos y sobre todo no desanimarse cuando las ideas no funcionan. También es importantísimo no dejar pasar ese poquito de suerte que todos tenemos en algún momento de nuestra trayectoria científica y saber aprovecharla al máximo. Para mí, el buen científico es también generoso con sus conocimientos y reactivos, está dispuesto a colaborar con otros investigadores para resolver cuestiones científicas comunes, y también dispuesto a ayudar y a promover a los que empiezan. Pero sobre todo, en esta profesión hay que disfrutar con lo que haces e investigar para responder preguntas, y no sólo para acabar proyectos o publicar en revistas internacionales de alto impacto. Investigar en nuevos retos y hacer nuevos descubrimientos tiene que ilusionar, la ciencia debe tener una parte lúdica que te haga disfrutar como a un niño y que nunca se debe perder.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- Mi línea de trabajo se centra en el estudio del papel de las vías de señalización de las p38MAPK en procesos inflamatorios, infecciosos y cáncer, y en la interconexión inflamación-cáncer. La inflamación es un proceso clave en numerosas situaciones patológicas, como el cáncer, y fisiológicas, como la reparación de tejidos. La inflamación que ocurre en el momento y lugar adecuados es clave en la respuesta defensiva, sin embargo, una inflamación descontrolada conduce a la enfermedad. El objetivo global de nuestro laboratorio es profundizar en los mecanismos moleculares y celulares de la respuesta inflamatoria en varios escenarios: 1) inflamación crónica que causa cáncer (como el cáncer de colon asociado a colitis), 2) infección por patógenos y 3) inflamación normal en procesos de reparación/regeneración. El grupo de kinasas p38MAPK, compuesto por cuatro miembros: p38α, p38β, p38γ y p38δ, controla multitud de procesos celulares. Sin embargo, se conoce poco sobre la implicación concreta de cada una de las p38MAPK en enfermedades. La identificación de funciones específicas de cada isoforma ayudará a establecer el impacto relativo de las mismas en el desarrollo de diferentes patologías y permitirá definir nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas. Los descubrimientos de nuestro laboratorio muestran que p38γ y p38δ son esenciales en la respuesta inmune e indican que pueden ser excelentes dianas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R.- Es muy difícil elegir uno de los principales avances científicos del siglo XX. No sabría decir cuál, hay muchos ya que es un periodo en la historia en el que ha habido una gran cantidad de descubrimientos científicos que han cambiado no sólo el conocimiento sino nuestra forma de vida. En este momento, en el siglo XXI hay un avance técnico que me parece en cierta medida revolucionario para la investigación básica, la técnica CRISPR/Cas. Creo que tiene un potencial enorme en agricultura y también en el desarrollo de futuras terapias para curar enfermedades.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R.- Respondiendo a esta pregunta no voy a decir nada nuevo que no hayamos dicho ya muchos investigadores que hacemos ciencia en España. Creo que la carrera científica está mal articulada, en parte debido a la todavía poca cultura científica que hay en nuestro país, y éste es uno de los grandes problemas de nuestro sistema de investigación. Existen algunos programas de becas y contratos que permiten iniciar la carrera científica a unos pocos, pero en etapas posteriores apenas hay mecanismos en nuestro sistema que proporcionen una continuidad laboral a estos jóvenes investigadores. Esto causa frustración, desánimo y, si no el abandono, sí la pérdida para nuestro país de gente muy preparada y con gran potencial. Una vez oí decir en una entrevista a Camilo José Cela que "en España el que resiste, gana", no me acuerdo referido a qué lo dijo, pero tristemente se puede aplicar al ambiente científico que viven aquí los jóvenes, y no tan jóvenes, investigadores... esta es una carrera de resistencia y aguante.
Otro de los mayores problemas que tenemos es la insuficiente financiación continuada, esto nos resta competitividad internacional y genera una sensación de incertidumbre muy negativa para el desarrollo científico y de las ideas. En definitiva la carrera científica en España necesita más apoyo a los investigadores en todas las etapas de la carrera investigadora, buena gestión y financiación estable.

 

Biography

Ana Cuenda
Dpto. de Inmunología y Oncología, Centro Nacional de Biotecnología (CNB), Madrid
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Ana Cuenda es Investigadora Científica del CSIC en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) de Madrid. Licenciada y Doctora en Biología por la Universidad de Extremadura, realizó su formación posdoctoral (1994-2000) en la Unidad de Fosforilación de Proteínas del MRC (MRC-PPU) en Dundee (Escocia), en el laboratorio del Dr. Philip Cohen. Es aquí donde Ana comienza a investigar sobre las moléculas implicadas en la amplificación de la respuesta celular a múltiples estímulos externos, concretamente en la identificación y regulación de las quinasas MAPK. En el 2000 obtiene una plaza del MRC y se establece como jefe de grupo en la MRC-PPU investigando sobre la regulación de las p38MAPK, su principal campo de especialización desde entonces, en el que es referente internacional. En el 2007 se incorpora al CNB donde lidera un grupo centrado en explorar el papel de las vías de señalización de las p38MAPK en procesos inflamatorios, infecciosos y cáncer, y en la interconexión inflamación-cáncer. Actualmente compagina esta investigación con la dirección del Departamento de Inmunología y Oncología (CNB) y con labores de editor en jefe de la sección de Signaling de la revista Frontiers. También es miembro fundador de la Asociación Apadrina la Ciencia.

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