Molecular bases of the bioenergetic coupling between neurons and astrocytes

Article published in March 2017

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2017.03.1

Juan P. Bolaños

Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG), Universidad de Salamanca-CSIC

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Our group is interested in deciphering the mechanisms responsible for metabolic and redox coupling in neural cells. We look for genes whose alteration decompensate brain energy metabolism, compromising neuronal survival. We believe that this research may be important in identifying therapeutic targets for the treatment of neurological diseases.

 

Nuestro grupo ha estado interesado en conocer los mecanismos moleculares responsables del acoplamiento metabólico y redox en el sistema nervioso central. Así, hemos descrito que las neuronas consumen glucosa escasamente por la vía glucolítica. Es más, en comparación con sus vecinos astrocitos, las neuronas realizan glucolisis unas 4-5 veces más despacio. El desarrollo de esta idea nos llevó, posteriormente, a identificar qué factor es el responsable de este fenómeno, resultando ser la E3 ubiquitina ligasa anaphase-promoting complex-cyclosome-Cdh1 (APC/C-Cdh1), cuya actividad en neuronas es mucho mayor que en los astrocitos. Así, identificamos que un sustrato de esta ubiquitina ligasa es la enzima pro-glucolítica 6-fosfofructo-2-kinasa/fructosa-2,6-bisfosfatasa-3 (PFKFB3), que se ubiquitina por APC/C-Cdh1 y se degrada por el proteosoma en neuronas. Dado que las neuronas utilizan muy poco la glucosa por vía glucolítica, cabe preguntarse qué combustible energético utilizan. Nuestros resultados son compatibles con la idea de que el lactato liberado por los astrocitos en respuesta a la captación del neurotransmisor glutamato podría ser utilizada por las neuronas como combustible energético, necesario para la neurotransmisión (astrocyte-neuronal lactate shuttle o ANLS).En efecto, la elevada actividad glucolítica de los astrocitos–por la abundancia de PFKFB3 debida a la baja actividad APC/C-Cdh1- es compatible con la idea del ANLS.
Por otro lado, nuestro grupo demostró que, al tener las neuronas una baja tasa de glucolisis, una considerable proporción de la glucosa captada se metaboliza por la vía de las pentosas-fosfato (PPP). Esta vía, a diferencia de la glucolisis, conserva los equivalentes de oxido-reducción de la glucosa en forma de NADPH. Dado que el NADPH es un cofactor necesario en la regeneración de glutatión (GSH), la vía PPP la utilizan las neuronas como mecanismo antioxidante, ya que permite regenerar GSH a partir de su forma oxidada. Así, el programa metabólico de las neuronas les permite oxidar la glucosa principalmente por la vía PPP, lo que representa un mecanismo neuroprotector. Prueba de esta afirmación es que la inhibición de APC/C-Cdh1 en respuesta a
un estímulo excitotóxico -fenómeno común a varias enfermedades neurodegenerativas e ictus- estabiliza PFKFB3, que a su vez estimula la glucolisis en neuronas. En consecuencia, el consumo de glucosa por la vía PPP disminuye –por falta de disponibilidad del sustrato-, resultando en mayor oxidación de glutatión, estrés oxidativo y neurodegeneración. Por tanto, la inhibición de APC/C-Cdh1 reprograma metabólicamente las neuronas, pero las conduce a daño oxidativo. De hecho, hemos demostrado que ciertos inhibidores de la PFKFB3 previenen el daño neuronal causado por el estímulo excitotóxico.
Así, las neuronas obtienen energía fundamentalmente a través de la fosforilación oxidativa, probablemente a expensas del lactato importado desde los astrocitos. Sin embargo, los astrocitos parecen obtener su energía principalmente por la glucolisis. En vista de que la eficiencia energética está condicionada, al menos en parte, por la formación de supercomplejos de la cadena respiratoria mitocondrial (CRM), nosotros nos preguntamos si las diferencias en el metabolismo oxidativo entre neuronas y astrocitos se explican por la organización estructural de la CRM. En efecto, observamos que en neuronas el complejo I está mayoritariamente formando supercomplejos, mientras que en astrocitos la forma libre del complejo I es mucho más abundante. Es más, esta diferente organización de la cadena respiratoria mitocondrial determina una alta eficiencia energética y escasa formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) por las neuronas, mientras que los astrocitos muestran menor eficiencia energética y una enorme capacidad de formar ROS por el complejo I. Así, pensamos que los astrocitos disponen del complejo I mitocondrial para formar altas cantidades de ROS mitocondriales, si bien la función fisiológica la desconocemos. En cualquier caso, resultará interesante analizar si alteraciones en la organización de la cadena respiratoria mitocondrial en neuronas y/o en astrocitos pueden ayudar a explicar la excesiva formación de ROS y crisis bioenergética asociadas a diversas patologías del sistema nervioso central.

 

 figura articulo bolanos

 Figura. Principales diferencias bioenergéticas entre neuronas y astrocitos.

 

REFERENCES

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3. Rodriguez-Rodriguez P, Fernandez E, Almeida A, Bolaños JP. Excitotoxic stimulus stabilizes PFKFB3 causing pentose-phosphate pathway to glycolysis switch and neurodegeneration. Cell Death Differ. 19:1582-1589 (2012).
4. Fernandez-Fernandez S, Almeida A, Bolaños JP. Antioxidant and bioenergetic coupling between neurons and astrocytes. Biochem J. 443:3-11 (2012).
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6. Requejo-Aguilar R, Lopez-Fabuel I, Fernandez E, Martins LM, Almeida A, Bolaños JP. PINK1 deficiency sustains cell proliferation by reprogramming glucose metabolism through HIF1. Nat Commun. 5:4514 (2014).
7. Jimenez-Blasco D, Santofimia-Castaño P, Gonzalez A, Almeida A, Bolaños JP.
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9. Lopez-Fabuel I, Le Douce J, Logan A, James AM, Bonvento G, Murphy MP, Almeida A, Bolaños JP. Complex I assembly into supercomplexes determines differential mitochondrial ROS production in neurons and astrocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 113:13063-13068 (2016).

 

 

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Interview

Juan P. Bolaños
Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG), Universidad de Salamanca-CSIC

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P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- Durante el cuarto (penúltimo) año de la carrera de Farmacia, que estudié en la Universidad de Salamanca.

P.- ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- Si bien fueron varios los profesores, la decisión de dedicarme a la investigación científica estuvo especialmente influenciada por la lógica empírica que envolvía las clases de Bioquímica Especial (Regulación del Metabolismo) del Prof. José M. Medina.

P.- ¿Recibió de joven algún consejo al cual siga siendo fiel?

R.- Recibí muchos. Intento seguir fiel a todos.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Realicé mi Tesis Doctoral en la Universidad de Salamanca (años 1988-1992) bajo la supervisión de José M. Medina con una beca del FIS. En 1989, realicé una breve estancia en el Metabolic Research Laboratory (Radcliffe Infirmary, Oxford, UK) con Dereck Williamson, y entre 1993 y 1994 mi estancia postdoctoral en el Institute of Neurology (University College London) con John Clark. Obtuve una plaza de Profesor Titular en la Universidad de Salamanca en 1996, y un primer proyecto de investigación del Ministerio de Ciencia y Tecnología, en 1997. Aprobé la prueba de habilitación nacional de catedrático en 2005, y me incorporé como catedrático en la Universidad de Salamanca en 2007. Fui secretario académico del Departamento de Bioquímica y Vicedecano de Investigación de Farmacia, y soy Editor Asociado en varias revistas internacionales, entre las cuales se encuentran Biochemical Journal y Journal of Neurochemistry. He sido Presidente de la Sociedad Europea de Neuroquímica y vocal de la SEBBM. Recibí el Marie Curie Excellence Award (Comisión Europea) en 2005.

P.- ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Sí, casi. 

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- Cumplir al menos el 50% de cada una de las cualidades dentro de cada uno de los siguientes tipos. Intelectuales: sólida base académica, curiosidad, interés, intuición, perspicacia e ingenio. Manuales: constancia, persistencia, paciencia, habilidad, diligencia y eficacia. Psicológicas: honestidad, sensibilidad y resolución. Sociales: comunicación, cercanía, participación, generosidad y respetuosidad. 

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Que se autoevalúen y procuren adquirir el máximo posible de las anteriores cualidades.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- Descifrar los mecanismos moleculares responsables del acoplamiento metabólico y redox en las células neurales. Buscamos genes cuya alteración (por mutación o desregulación) descompense el metabolismo energético cerebral comprometiendo la neurotransmisión y supervivencia neurales. Creemos que tiene trascendencia en el tratamiento de enfermedades neurológicas, actualmente incurables en su mayoría.

P.- ¿Cómo ve el futuro de este área científica?

R.- Desde hace menos de una década estamos atravesando una auténtica revolución en el área del metabolismo energético, especialmente el mitocondrial, glucídico y lipídico. Estos cambios están sucediendo a tal velocidad, que no es posible recogerlos en las re-ediciones de los libros de texto, lo que me obliga a actualizar muchas de mis clases de Bioquímica con artículos científicos. En el área más específica del metabolismo energético cerebral, estos cambios no son menores –al contrario, en algunos casos han sido pioneros. Por otro lado, dado el constante incremento en la prevalencia de las enfermedades neurológicas, y la ausencia de tratamientos efectivos, el interés en investigar en estas enfermedades es creciente, a la vez que el interés por conocer la relación entre la desregulación del metabolismo energético y la neurodegeneración.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R.- Siendo consciente del sesgo por mis preferencias en el campo de la Biomedicina, no consigo priorizar los siguientes descubrimientos: la estructura de la doble hélice del DNA por Rosalind Franklin y la penicilina por Alexander Fleming. Como en otros pocos descubrimientos, marcaron un "antes" y un "después" en los campos de la Biología, Medicina y Farmacia en ese siglo.

P.- ¿Cuál es el avance científico que más le ha impresionado?

R.- El descubrimiento de la penicilina, que demostró el poder de la intuición.

P.- ¿Cuál ha sido su mayor sorpresa en el área de investigación en que trabaja?

R.- La existencia de programas metabólicos opuestos entre neuronas y astrocitos como ejemplo de diferenciación funcional que optimiza los recursos energéticos para la neurotransmisión.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R.- Está estructurada de un modo similar a la de otros países de nuestro entorno socioeconómico, aunque con matices. Destaco un exceso de centralización de la "excelencia" investigadora. La formación básica investigadora (tesis doctoral) se lleva a cabo principalmente en Universidades, Institutos Universitarios y Centros de Investigación de toda la geografía española. Sin embargo, la mayor inversión económica en I+D se otorga a unos pocos centros de élite, quienes disfrutan del esfuerzo previo de formación realizado por los grupos de investigación periféricos y de limitada financiación. A corto plazo, este sistema parece beneficioso al premiar la excelencia; sin embargo, a largo plazo agotará la fuente de nuestras próximas generaciones de investigadores.

P.- ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- Descentralización de la excelencia investigadora, manteniendo lo que ya se ha conseguido. Para ello, debemos hacer un mayor ejercicio de persuasión que mejore la percepción social de la investigación e incremente –y consolide mediante un pacto por la Ciencia- la inversión de los gobiernos en I+D. La escasísima inversión en personal investigador postdoctoral está causando la fuga de potencial humano. Queda por potenciar las oficinas encargadas de identificar los resultados patentables y la transferencia al sector socioeconómico.

 

Biography

Juan P. Bolaños
Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG), Universidad de Salamanca-CSIC
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Se licenció y doctoró en Farmacia por la Universidad de Salamanca y realizó estancias de investigación en Oxford, Londres y Burdeos. Profesor Titular desde 1996 y Catedrático desde 2007, ha dirigido 14 tesis doctorales, es autor de 118 publicaciones y 2 patentes, tiene 4 tramos de investigación y ha sido investigador principal de 30 proyectos de tipo europeo (FP7, Horizon 2020), NIH, nacionales y autonómicos. Ha organizado 8 congresos, incluyendo el congreso de la SEBBM de Salamanca (2016), fue presidente de la European Society for Neurochemistry y vocal de la junta directiva de la SEBBM. Es Editor Asociado de 6 revistas científicas y, en 2005, recibió el premio europeo Marie Curie Excellence Award. Está interesado en descifrar el mecanismo del acoplamiento metabólico y redox en las células del sistema nervioso central.

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